Una nueva proteina compleja para inhibir la infección de la malaria y la toxoplasmosis

Maryse Lebrun, director de investigación del Inserm, y sus colegas en las interacciones de membrana Laboratorio de Dinámica de normal y patológico (CNRS / Universités Montpellier 1 y 2), han caracterizado una proteína compleja que permite a los agentes de la malaria y la toxoplasmosis infectar células huésped. Un mecanismo muy original porque el parásito proporciona tanto el receptor que se inserta en la membrana de la célula huésped y el ligando que exhibe en su superficie. La estructura tridimensional del complejo ha sido aclarado en colaboración con el grupo de Martin Baker (Departamento de Bioquímica y Microbiología de la Universidad de Victoria, Vancouver). Estos nuevos datos se publican en la revista Science de fecha 22 de julio de 2011. Por: el diseño de moléculas capaces de inhibir la formación del complejo proteína en cuestión y para bloquear la invasión de Plasmodium falciparum en células de sangre rojas.

El Apicomplexa son una gran familia de los parásitos que causan muchas enfermedades en humanos y animales: el caso del parásito Plasmodium que causa la malaria y el agente de Toxoplasma gondii de la toxoplasmosis. La malaria mata a más de un millón de personas cada año. Más de un tercio de la población mundial está expuesta y el parásito ha desarrollado mecanismos de resistencia a fármacos más disponibles. La toxoplasmosis, a su vez, se coloca a la vanguardia de las infecciones congénitas.

Estos parásitos intracelulares penetrar en el interior de las células de los organismos que infectan. El laboratorio de investigación en Montpellier el estudio de los mecanismos implicados en la invasión de la célula huésped, paso crucial en el desarrollo de la infección, que buscan desarrollar nuevas dianas terapéuticas específicas.

Los investigadores del Inserm y el CNRS recientemente han descifrado el mecanismo celular y molecular de la entrada en el Apicomplexa celular. Se basa en la formación de un complejo de proteínas en la interfase de la membrana de la célula huésped y la del parásito, constituyendo una estructura llamada terminal móvil (JM). Este mecanismo es muy original porque el parásito proporciona tanto el receptor (RON2) que se inserta en la membrana de la célula huésped y el ligando (AMA1) que expone la superficie. Estas proteínas están ausentes en el huésped y este mecanismo es específico para el Apicomplexa. Los investigadores definieron RON2 en una región del péptido corto capaz de AMA1 unión con una afinidad muy alta e inhibe la invasión del parásito.

 

apicomplejo


© Imágenes obtenidas por investigadores de la Universidad de Montpellier CNRS UMR5235 2

La reconstrucción tridimensional de complejo RON en la unión de Toxoplasma gondii y su célula huésped durante la invasión del parásito en la célula huésped. El anillo en rojo corresponde a la proteína y RON2 define el parásito intra y extra-celular. Las imágenes obtenidas por investigadores de la Universidad de Montpellier CNRS UMR5235 2


 

En colaboración con un grupo canadiense (Universidad de Victoria, Vancouver) investigadores cristalizaron el complejo AMA1-péptido en RON2 Toxoplasma y cartografiado los aminoácidos esenciales para la interacción AMA1-RON2 y la formación de JM en vivo. RON2 los insertos de péptido en una ranura hidrófoba de AMA1 y permiten al parásito para superar los esfuerzos mecánicos encontrados durante la invasión de la célula huésped. «El análisis de la relación» estructura / función «y el modelo equivalente de complejo de Plasmodium falciparum han permitido delimitar un área de RON2 participa específicamente en la especificidad de la interacción entre los diferentes apicomplejo y comprender los mecanismos La inhibición de la invasión de anticuerpos contra AMA1 «, dijo Maryse Lebrun. Todas las bases de estos datos se ofrecen para diseñar moléculas capaces de inhibir la formación de complejos RON2-AMA1 y la invasión de P. falciparum en células de sangre rojas.

Además, el complejo RON2 AMA1 que se conserva en Apicomplexa causan infecciones en veterinaria fuerte impacto económico, tales como la coccidiosis aviar, piroplasmosis, la neosporosis, toxoplasmosis ovina, esta estrategia también se ha generalizado en la lucha contra otras infecciones parasitaria. Los resultados de este proyecto son por lo tanto una fuente potencial de aplicaciones directas en médico y veterinario.

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