SECCIÓN DE SEÑALIZACION CELULAR

La observación de un estado metabólico alterado en células de cáncer se remonta a principios de los años 20 ª siglo, cuando Otto Warburg observó que las células cancerosas preferentemente utilizar glicólisis sobre la fosforilación oxidativa para el crecimiento, incluso en la presencia de niveles normales de oxígeno. Warburg, que fue galardonado con el Premio Nobel en 1931, argumentó que este estado metabólico alterado fue la causa subyacente para el cáncer. Aunque la hipótesis de Warburg se vio ensombrecido por un número de años por el creciente interés en la base genética del cáncer, el «efecto de Warburg» sigue siendo ampliamente aceptado en el campo. El uso preferente de la glucosa por las células tumorales se ha explotado en la clínica para el cáncer de imagen a través de la utilización de los 18 F-tomografía por emisión de positrones con fluorodeoxiglucosa ( 18 F-FDG-PET). Los cambios en las señales FDGPET se utilizan a menudo como un indicador temprano de respuesta a la quimioterapia. Los mecanismos moleculares que impulsan el fenotipo glicolítico sólo recientemente han comenzado a ser entendida como resultado de la secuenciación genómica a gran escala, así como los avances en las tecnologías de perfiles metabolómicos. Además de la glicólisis mejorada, la obra de C. Dang y otros han asumido un papel crítico para glutaminolysis Myc en las células tumorales dependientes de oncogenes. Publicaciones recientes han demostrado que la orientación enzimas clave en la ruta metabólica de glutamina puede limitar el crecimiento tumoral en modelos preclínicos de xenoinjertos de cáncer. Esta comprensión mecanicista del metabolismo del cáncer ha llevado a un renovado interés en la terapéutica en desarrollo para orientar las enzimas clave que el metabolismo del tumor unidad.

Un número de oncogenes y supresores tumorales han sido identificados como efectores clave en el metabolismo celular de modulación (Figura). Estudios de secuenciación del genoma han descubierto mutaciones somáticas de las enzimas metabólicas, incluyendo la succinato deshidrogenasa (SDH), fumarato hidratasa (FH) y isocitrato deshidrogenasa (IDH). La pérdida de función de las mutaciones en SDH y FH impartir un fenotipo glicolítico en las células tumorales, posiblemente a través de la inhibición de las prolil hidroxilasas HIF-dirigidos que se requieren para la degradación de HIF en presencia de oxígeno. Además de las mutaciones en las enzimas metabólicas, estudios recientes han demostrado que los oncogenes, entre ellos muchos Myc y Ras, impartir un fenotipo glucolítico en las células cancerosas mediante la regulación al alza de la expresión de genes implicados en la glucólisis (por ejemplo, GLUT-1, PDHK, LDH5). Von Hippau Lindal (BVS), una ligasa E3 se requiere para la degradación de HIF-1, es un supresor de tumores que se elimina en casi el 50% de los cánceres de riñón. La pérdida de la BVS en la estabilización de HIF1, incluso en presencia de oxígeno, e imparte un fenotipo glicolítico con la captación de glucosa mejorada y altos niveles de producción de lactato.

Figura: las principales vías metabólicas de conducir el crecimiento del tumor y la proliferación celular (tomado de Vander Heiden MG, Cantley LC et al (2009) Ciencia 324, 1029.)..

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