Problemas de Sueño en el Sindrome de Angelman

Depto. De Neurología y Centro de Investigación del Sueño; instituto OASI
Para la Investigación del Retardo Mental y Envejecimiento del Cerebro
(IRCES) Troina; Depto. De Neurología y Siquiatría, Universidad de Roma,
La Sapienza, Italia.

Se sabe que los pacientes AS sufren desórdenes en el ritmo despertar-dormir, múltiples despertares nocturnos o dificultades para conciliar el Sueño. Sin embargo, no se han realizado estudios sistemáticos de las diferentes áreas de los problemas con el sueño.

Por esta razón hemos usado un cuestionario comprensible para determinar la prevalencia de los desórdenes del sueño en 49 niños y en un grupo de sujetos normales (Control)

El cuestionario consiste en dos secciones.
a) información demográfica y Hábitos de sueño.
b) destinada a medir las diferencias individuales en Varias áreas del problema de sueño.

Las comparaciones entre los dos grupos de personas demostró que en los pacientes AS prevalecían más los problemas para conciliar el sueño y mantenerlo, parasomnias, problemas respiratorios mientras duermen y problemas de movimientos.
Diferencias significativas vs. Controles se hallaron en: resistencia a acostarse, dificultades para dormirse, múltiples despertadas nocturnos, enuresis, sacudones hípnicos.
Hallamos también una gran prevalencia de ronquidos y movimientos anormales durante el sueño, desórdenes que nunca se habían descripto antes en AS.

Para confirmar las mejorías eventuales en los problemas del sueño con la edad, subdividimos los pacientes en dos grupos de edades.
3-10 años (26 pacientes) y > de 10 años (23 pacientes).
En los pacientes de 3-10 años había una mayor prevalencia de ansiedad para conciliar el sueño, uso de un objeto transicional para dormirse, sacudones hípnicos.
Nuestra información no registra una edad en la mejoría del sueño en AS que en los grupos de Control Normales y destacan la importancia de un tratamiento adecuado y especializado para el sueño en pacientes AS.

CUESTIONARIO

1. Cuántas horas de sueño tiene su niño en la mayoría de las noches?
2. Cuánto tiempo después de acostarse concilia el sueño?
3. El niño va a la cama de mala gana.
4. La duración del sueño varía más de 1 hora en días de clase.
5. Tiene dificultad para dormir de noche.
6. El niño se pone ansioso o temeroso cuando se está durmiendo
7. El niño bebe Coca, te, café, chocolate o algo similar en la tarde o noche
8. El niño requiere unas pocas luces o el TV encendidos para dormir
9. El niño necesita un juguete, una muñeca, o un animalito de juguete sin lo cual no puede dormirse
10. Tiene que tomar bebidas o drogas para dormir?
11. El niño sacude o agita partes de su cuerpo mientras concilia el sueño?
12. Hace movimientos repetitivos, como hamacarse o golpear su cabeza mientras duerme?
13. El niño experimenta sueños vívidos, como escenas mientras se duerme?
14. Transpira excesivamente mientras concilia el sueño?
15. La calidad del sueño del niño es bueno?
16. El niño se despierta más de dos veces por noche?
17. Se despierta de noche gritando, sin saber por qué?
18. Se despierta para beber o comer, de noche?
19. Se levanta para ir al baño?
20. Se despierta quejándose de dolor de cabeza?
21. Se despierta con calambres en las piernas?
22. Cuando se despierta en la noche, le cuesta volver a dormirse?
23. Mientras duerme, retuerce o sacude sus piernas o cambia a menudo de posición durante la noche, o patea sus cobijas.
24. Se mueve inusualmente en sueños?
25. El sueño se perturba por dolores (indefinidos) de origen desconocido?
26. Tiene dificultades respiratorias mientras duerme?
27. Se sofoca o no puede respirar durante el sueño?
28. Ronca?
29. Transpira excesivamente durante la noche?
30. Ha visto al niño caminar en sueños?
31. Le ha oido hablar mientras duerme?
32. Tiene problemas de mojar la cama?
33. Rechina sus dientes mientras duerme?
34. Se despierta gritando por la noche, confuso, de modo que Ud. No puede comprenderlo y no recuerda nada en la mañana?
35. Tiene pesadillas que no recuerda al despertar?
36. Le ha dicho su niño que tuvo un sueño que lo asustó?
37. Tiene convulsiones durante el sueño?
38. Es difícil despertarlo por la mañana?
39. La hora de levantarse varía en más de 1 hora en días de clase?
40. Está cansado cuando se despierta? (sueño intranquilo)
41. Se siente incapaz de moverse cuando se despierta en la mañana?
42. Experimenta sueños vívidos, como escenas, cuando se despierta?
43. Experimenta somnolencia en el día?
44. Se duerme en la escuela?
a. Se duerme de repente en situaciones inadecuadas?

PERTURBACIONES DEL SUEÑO EN AS

Estudio Epidemiológico
Maurizio Elia.

INTRODUCCION

Problemas del sueño, tales como el sonambulismo, desórdenes en el ritmo, múltiples despertares, dificultad para conciliar el sueño, son frecuentes en AS, pero no han sido determinados por medio de elementos específicos.
Han sido hallados usando un cuestionario preparado para la determinación de otras características de conducta.
Hay indicaciones de que el sueño puede mejorar con la edad en AS, porque Smith estudió un muestreo de 21 pacientes y encontró que sus problemas previos de sueño habían desaparecido en un gran porcentaje (75%), en su seguimiento 10 años más tarde. Más aún, un informe reciente ha mostrado un aumento en el tiempo total de sueño y mejoras en la calidad del sueño en adolescentes y adultos AS . Los mismos autores sugerían que algunos factores de desarrollo, probablemente vinculados a la plasticidad cerebral, podrían ser responsables de ambos problemas de dormir/despertar y su mejoría con la edad.
El objetivo principal de nuestro estudio era determinar la preminencia de los problemas del sueño en grupos relativamente grandes de personas AS, en comparación con la encontrada en los controles de salud relacionados con la edad, por medio de un cuestionario elaborado específicamente para el estudio de las características del sueño en niños y adolescentes ya validados.
Más aún, nuestro propósito era también determinar la presencia eventual de problemas de sueño en AS y confirmar o nó las mejoras relacionadas con la edad ya informadas en el escrito.

SUJETOS Y METODOS

Un grupo de 49 pacientes AS estaba incluído en este estudio.
El cuestionario consta de 45 items, en una escala tipo Likert, con valores de 1 a 5.
1 nunca, 2 ocasionalmente; 3 a menudo; 4 muy a menudo y 5 siempre.
Para medir las diferencias individuales en varias áreas de los problemas del sueño (desorden en conciliarlo y mantenerlo, desorden en la transición sueño/despertar, otras parasomnias, despertarse por la noche, desorden de movimientos mientras duermen, problemas respiratorios en el sueño, somnolencia excesiva en el día, narcolepsia y síntomas matinales.

Los ítems 1 y 2 corresponden, respectivamente, a la duración del sueño, categorizada como sigue:
1= 9-11 hrs.
2= 8-9 Hrs.
3= 7-8 hrs.
4=5-7 hrs.
5= menos de 5 horas.

Y latencia de sueño, categorizada así:
1= menos de 15 minutos
2= 15-30 minutos
3= 30-45 minutos
4= 45-60 minutos
5= más de 60 minutos

Algunos items se eliminaron del cuestionario original porque las características clínicas de los niños AS, en particular la capacidad de lenguaje, no permitían a sus padres evaluar algunos problemas (despertar quejándose de dolor de cabeza, calambres en las piernas, manifestar un sueño que los asustó, alucinaciones hypnagógics, alucinaciones al despertar, por la mañana.
Primero, la comparación entre los pacientes del Grup A y los acordes en edad del Grupo C (control), fue realizada por medio del Test no paramétrico Chi-cuadrado para cada item, en cada grupo. La comparación entre pacientes de los grupo A y B se realizó en la misma forma para evaluar la presencia eventual de cambios relacionados con la edad. Finalmente, se aplicó el mismo test para detectar diferencias en pacientes As con distintas condiciones genéticas. Se usó, para los tests estadísticos el software STADISTICA (sistema software de análisis de datos) disponible comercialmente, Versión 6, Statsoft, Inc (2001)

RESULTADOS

1. La comparación entre pacientes AS menores de 15 años, de acuerdo a Controles Normales.

No hay diferencias significativas en cuanto a sexo y edad entre los Grupos A y C
Los pacientes AS menores de 15 años están afectados por varios tipos de desorden en el sueño, que pueden ser identificados no solo como disomnias sino también parasomnias, problemas de respiración, adormecimiento excesivo en el día, movimientos mientras duerme, con frecuencia mayores que los normales.

a) Duración y latencia del sueño
El Grupo A (AS) mostró una duración menor de 8 horas en el 72% de los casos vs. 9.63% del Grupo Control (Chi-square 117.68; p< 0.00001) También la latencia del sueño fue prolongada, con 32.43% de sujetos A, que demoraron más de 30 minutos en dormirse, vs. 6.61% en Grupo C (chi-square 30.04 p<0.00001)

b) Problemas a la hora de dormir
El Grupo as (A) evidenció problemas para ir a la cama, resistencia a la misma, dificultades para dormirse, temores o ansiedad al conciliar el sueño, más frecuentes que el Grupo C. Además, 1/3 de los individuos AS requieren bebidas o drogas para dormir 32.43% vs. 0.67% del Grupo C (p< 0.00001)

c) Problemas en la transición sueño/despertar
Prevalecieron dos desórdenes en los pacientes AS (sobresaltos hípnicos, y desordenes de movimientos rítmicos) mientras que no hubo diferencias con el Grupo C en la conciliación del sueño transpirando.

d) Calidad del sueño.
Los padres informaron pobre calidad de sueño en el 70.27% en sujetos AS Grupo A vs, 13.89% del Grupo C (p<0.00001)

e) Despertares nocturnos
El Grupo A mostró un sueño interrumpido frecuentemente, porque se reportaron más de dos despertadas por noche en 62.16% vs. 6.83%.
Del grupo C. Se despertaron gritando en la noche 18.92% de pacientes AS Vs 5.49% del Grupo C) La dificultad para volver a dormirse fue más frecuente que en los controles normales (56.76% vs 4.82%)

f) Movimientos anormales durante el sueño
Tres de cada cuatro items relacionados con los movimientos durante el sueño fueron considerablemente diferentes entre los dos grupos de la Tabla 1.
Los padres del Grupo A mencionaron como un problema importante de hiperkinesia nocturna en el 65.57% de los casos (vs. 29.00% en el Grupo C).
Movimientos inusuales durante el sueño en el 48.65% (vs. 5.94% en Grupo C).
Dolor de origen desconocido durante el sueño en el 10.81%(vs. 0,56% en el Grupo C) y Convulsiones nocturnas 6.12% (vs. 0.67% en Grupo C)

g) Problemas respiratorios en el sueño
Hemos encontrado una prevalencia de disturbios respiratorios en pacientes AS pertenecientes al Grupo A que no se habían informado previamente en este síndrome de retardo mental. El ronquido se reportó en el 32.43% (vs. 14.67% del Grupo C) y dificultades respiratorias en el 18.92% (vs. 6.83%

h) Parasomnias
Otros problemas de sueño, tales como parasomnias, fueron también reportados con frecuencia. Enuresis en un 35.14%, bruxismo en el 21.62%, terrores nocturnos 5.14% (N.S.) sonambulismo en el 5.41% (N.S.) Obviamente, hablar en sueños fue menor en el Grupo A (2.70%) vs. 14.45%) en el Grupo Control C

i) Síntomas mañaneros y somnolencia en el día.
De los síntomas mañaneros, solo la parálisis del sueño era la más frecuente en el Grupo A 13.51%, vs. 4.14% en el Grupo C y no se hallaron diferencias en la dificultad para levantarse a la mañana.
La somnolencia diurna parecía ser un tema importante para el grupo AS, que afectaba al 24.32 % de los casos, vs 4.48% del grupo C. Esta somnolencia podría ser la razón para que se duerman en la escuela, 8.11% vs 1.46% del grupo C.

2. Comparación entre pacientes AS menores y mayores de 15 años.

La tabla 2 muestra los resultados de la comparación estadística entre los Grupos A y B que se realizó para detectar eventuales diferencias en estos dos Sub-grupos, salvo por un item, en la tabla se encontró una significante diferencia entre los dos sub-grupos, porque las personas de más de 15 años presentaron convulsiones en el sueño que los del grupo A, 5.41% vs. 0.67% (chi-square >p<0.05)
Más aún, se detectaron diferencias importantes, aunque no significantes, en los dos items siguientes:

a) El paciente se siente ansioso o temeroso cuando se está por dormir (grupo A: 43.24% vs. 8.33% Grupo B (Chi-square 3,45 (0.1>p<0.05)

b) El paciente se sobresalta o sacude su cuerpo mientras se está durmiendo: Grupo A 59.46% Grupo B 25.00% (Chi-square 3.04(0.1>p<0.05)

3. Comparación entre pacientes con distintas características genéticas.
Finalmente, se presentaron cuatro subgrupos genéticamente diferentes en nuestro grupo de pacientes AS, que no presentaron grandes diferencias en todos los ítems analizados. Sin embargo, el Grupo de mutación UBE3A presentó desórdenes de sueño más frecuentes que otros sub-grupos genéticos, especialmente en los ítems relacionados con la duración del sueño y dificultades en el momento de ir a la cama.

DISCUSION

Si bien nuestro estudio se basó en información retrospectiva y en datos de los padres como fuente de información, pudimos confirmar lo altamente prevalente de los problemas con el sueño en los niños AS, en especial para conciliarlo y mantenerlo, y pudimos encontrar problemas adicionales respiratorios al dormir y excesiva somnolencia durante el día que no habían sido citados en la literatura anterior.

Los estudios basados en el cuestionario y en entrevistas entre personas mentalmente retrasadas, nos muestran que aproximadamente de 15 % al 50% de adultos y de 30% a 67% de niños tienen problemas de sueño. Los problemas más comunes registrados en los niños con retraso mental son: dificultades para acomodarse en la noche; despertar y corta duración del sueño nocturno, más aún, parece haber una relación entre la gravedad de los problemas del sueño y la severidad del retraso mental, ambos en forma sindrómica y no específica. Además, los severos desórdenes del sueño son comunes en personas con retardo mental y persisten, más allá de la edad en que usualmente desaparecen en niños normales.

Se ha informado que la interrupción del sueño , representada mayormente por un sueño cortado y problemas para ir a la cama, está directamente relacionado con el grado de retraso mental. Nuestros estudios de AS confirman este informe.

Encontramos en nuestros pacientes AS problemas para conciliar el sueño y mantenerlo, junto con parasomnias, movimientos, desórdenes respiratorios y excesiva somnolencia en el día.

Las dificultades para dormirse y las despertadas nocturnas fueron comentados en todos los estudios previos en AS, con una prevalencia oscilante entre el 42% y el 100% En nuestros pacientes encontramos más de 2 despertadas por noche en el 61.22% de los casos y también resistencia a ir a la cama, dificultad para dormirse y temor o ansiedad dentro de un rango del 35% al 57%.

Podemos suponer que el mayor porcentaje de tales problemas informados por otros autores pueden estar influenciados por diversos factores, tales como rangos de edad, pequeños grupos de pacientes, y falta de especifidad del cuestionario (por ejemplo, Checklist de conducta infantil)

En cuanto a otras categorías de problemas de sueño que han sido apenas investigadas en AS y en otros síndromes de retraso mental, hallamos una alta frecuencia de movimientos anormales (hiperkinesia nocturna, dormir intranquilo y movimientos inusuales en el sueño)

El movimiento periódico de los miembros (PLMs) ha sido informado en el Síndrome de Williams y en niños mentalmente retrasados con ADHD, morbilidad. Nuestros hallazgos indican claramente la presencia de movimientos nocturnos que podrían ser parte de los síntomas extrapiramidales de AS, agregados a otros desórdenes, tales como disquinesia, mioclonos y temblores.

Como era de esperar, los sobresaltos hípnicos y los problemas de movimientos rítmicos eran frecuentes en AS, esto está de acuerdo con algunos informes que muestran que estas clases de parasomnias son frecuentes en personas con retraso mental.
Solo unos pocos estudios han investigado la prevalencia de otras parasomnias en personas con retardo, y han mostrado que el bruxismo y los terrores del sueño son muy comunes.
En personas AS encontramos con gran frecuencia enuresis, terrores nocturnos y sonambulismo. Recientes estudios en parasomnias en el autismo han mostrado que las pesadillas, terrores en el sueño, sonambulismo, despertar en confusión, bruxismo y ronquidos están presentes en gran cantidad de sujetos.

Los problemas respiratorios son también frecuentes en nuestros pacientes AS y no podemos excluir que los ronquidos y las apneas puedan estar relacionados con características craneofaciales disfórmicas.
Los problemas respiratorios se reportan comúnmente en algunos síndromes específicos, tales como el síndrome de Down, el de Prader-Willi y otros síndromes craneofaciales (craneosynostosis, micrognathia, malformacion Arnold-Chiari)

Hemos hallado que el adormecimiento diurno, la hipersomnia y la parálisis del sueño son frecuentes también en AS.

Los genes de AS y Prader-Willi mapean en la misma región de cromosomas, pero son dos condiciones clínicas diferentes; sin embargo, es posible que algunas características clínicas comunes puedan ser detectadas y las anormalidades en el sueño pueden ser algunas de ellas.

La exacta naturaleza de la excesiva somnolencia diurna en niños AS es difícil de ser interpretada por la presencia de variables de confusión, tales como desórdenes respiratorios, sedación inducida por medicación antiepiléptica, horarios irregulares, y factores genéticos.

No encontramos un efecto particular de la edad en los problemas de sueño en AS y pudimos confirmar el hallazgo de que los desórdenes del sueño en los niños con profundo retraso mental raramente mejoran con la edad. Clements y demás, en un gran muestreo de personas con retraso mental severo encontraron problemas de sueño en el 56% de niños de menos de 5 años, que no mejoraron espontáneamente como ocurre en niños normales.

En una encuesta longitudinal sobre 200 niños con severo retraso mental, los trastornos del sueño estaban representados por dificultades para conciliar el sueño y mantenerlo, en una frecuencia del 51% y 67% respectivamente Estos problemas persistían al cabo de un seguimiento de 3 años. Estos hallazgos fueron confirmados por Wiggs y Stores , que encontraron un promedio de duración de los problemas de sueño, en niños con severa discapacidad intelectual, de 7 años aproximadamente, y más recientemente, por Richards y otros, que reportaron, en un muestreo de 52 niños con retardo mental, la prevalencia de problemas de sueño que se mantenían estables con el correr de los años.

Basados en nuestros hallazgos, sugerimos que la patogenesis de los problemas de sueño en AS sea relacionada a diferentes factores (grado de retardo mental, convulsiones, demora en hablar, disfunción locomotora, etc. No obstante, es nuestra hipótesis que estos problemas podrían estar relacionados a la patofisiología de AS (por ej. disfunción receptora GABA). Ubicado dentro de la región de deleción 15q11-13 hay un grupo cerrado de GABA-A receptor de subunit genes que codifica el GABA-A receptor protein subunits. GABA es el neurotransmisor inhibitorio más abundante en el cerebro y está implicado en disminuir la activación cortical, induce al sueño no-REM e influye en la iniciación y el mantenimiento del sueño.

Por eso, la interrupción del GABA receptor genes podría contribuir a la severidad clínica de AS con deleción del gen y especialmente a los problemas del sueño y a la epilepsia. Por eso la desregulación GABAérgica puede influenciar la homeostasis del sueño y determinar disomnias (insomnio, hipersomnio, narcolepsis) y parasomnias.

Finalmente, la disminución de receptores GABA-A puede determinar también la pérdida de influencia inhibitoria en la función cortical motora y ser la causa de movimientos durante el sueño. Sin embargo, el rol de la disfunción de GABA y su relación con la interrupción del sueño no se comprende completamente, y este tema requiere más investigaciones, utilizando elementos más refinados, tales como grabaciones polisomnográficas.

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