GRUPO DE DIVISIÓN CELULAR Y CÁNCER-Modelización de la función de las quinasas y fosfatasas mitóticas

Nos hemos centrado en las quinasas del ciclo celular más importantes que regulan la progresión a través de la mitosis. Los tres quinasas Aurora, A, B y C, contiene una sumoylation motivo altamente conservado durante la evolución. En colaboración con el grupo WC Earnshaw (Edimburgo, Reino Unido) y el Grupo de Cristalografía de Macromoléculas (CNIO), hemos observado que Aurora A y B de Aurora están marcados por diferentes péptidos SUMO (Figura 1) y que la interferencia con el resultado de la modificación post-translacional un defecto en la función de Aurora y la inestabilidad genómica. La ablación genética de los resultados de Aurora B en letalidad embrionaria después de la implantación del embrión. Aurora C puede complementar la pérdida de Aurora B durante las primeras divisiones de células embrionarias o en experimentos de rescate de la cultura. Actualmente estamos analizando los requerimientos celulares de estas proteínas en el puesto de control conjunto del eje utilizando células knockout condicionales.

Figura 1: Un modelo para la modificación de la Aurora quinasa B por péptidos SUMO (en colaboración con Guillermo Montoya del Grupo de Cristalografía de Macromoléculas del CNIO de).

En colaboración con G. Manning en el Instituto Salk (San Diego, EE.UU.), también hemos identificado un quinto miembro de la familia de quinasa Polo-como en los mamíferos. Esta proteína, Plk5, también contiene un dominio Polo caja aunque no es una quinasa eficaz in vitro. Plk5 es mayormente expresado en las células del cerebro y su sobreexpresión interfiere con la entrada en mitosis. En colaboración con el Hospital Nacional de Parapléjicos y el Hospital Virgen de la Salud, Toledo (España), hemos demostrado que Plk5 es necesario para la función neuronal y el gen correspondiente se epigenéticamente desregulado en los tumores cerebrales.

La anafase de la promoción de complejos y proteínas la degradación

La promoción de complejos anafase (APC / C, o cyclosome) es una ligasa de ubiquitina E3-cuya actividad depende de dos co-activadores: Cdc20 y Cdh1/Fzr1. Junto con Marta Cañamero comparativo de la Unidad de Patología Core (CNIO), el grupo de S. Moreno (Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, Salamanca) y el grupo H. Yamano (Universidad College de Londres, Reino Unido), hemos demostrado que la genética la ablación de Cdc20 resultados en letalidad embrionaria en la etapa de dos células del desarrollo embrionario. Cdc20-nulo células detención en metafase de acuerdo con la función de este cofactor de APC / C en la transición metafase a anafase. Cdc20 también parece desempeñar un papel esencial en células somáticas adultas, ya que sus resultados agudos ablación genética en arresto mitótico y los defectos de proliferación in vivo. La ablación genética de Cdc20 resultados en metafase detención y la apoptosis en células tumorales. Estos tumores son nulos Cdc20 retrocedido en unos pocos días después de la pérdida de Cdc20. Este fuerte efecto contrasta con los beneficios terapéuticos parciales del uso de los fármacos actuales mitóticas como Taxol o inhibidores de Plk1 en ensayos similares. La caracterización molecular de Cdc20 son nulos células nos ha permitido descubrir una función crítica para la PP2A-B55 fosfatasa en la salida de mitosis. Durante un ciclo normal de las células, Cdc20 provoca la inactivación de la Mastl quinasa, un inhibidor de PP2A, lo que resulta en la activación de la PP2A, la eliminación de los fosfatos mitóticas Cdkdependent y salida mitótica (Figura 2).

Figura 2: Un modelo de trabajo para salida de mitosis en células de mamífero.

El citoesqueleto de actina y el desarrollo de tumores

Con el Grupo de Cáncer Hereditario Endocrino (CNIO), que han caracterizado recientemente la importancia de una proteína, conocida como Brick1, en el desarrollo tumoral. El gen que codifica BRK1 Brick1 se encuentra cerca de la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) y los dos de estos genes son con frecuencia co-eliminado en los pacientes con VHL. Curiosamente, estos pacientes están protegidos contra el carcinoma de células renales. Recientemente hemos demostrado que Brick1 se requiere para la transformación celular y la progresión del tumor debido a su papel fundamental en la dinámica de la actina. Estos datos sugieren que los potenciales usos terapéuticos de la inhibición de la citoesqueleto de actina en los pacientes con VHL que mantienen un gen de tipo salvaje BRK1 u otros tipos de tumores (Figura 3).

Figura 3: Representación esquemática de la localización cromosómica de los genes y BRK1 BVS y su importancia en el desarrollo de tumores en pacientes con VHL.

El control de la proliferación celular por microARNs

Se ha estudiado la relevancia de microRNAs (miRNAs) en el ciclo celular en diferentes niveles. Primero hemos analizado la expresión de miRNAs en las fases tempranas del ciclo celular y se han identificado varios grupos de miRNAs que son inducidos por factores de transcripción E2F durante las primeras fases del ciclo celular. Varios de estos miRNAs modular las vías principales de proliferación mediante el control de la expresión de los críticos de los reguladores del ciclo celular como las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclina. La inducción de estos miRNAs evita el estrés replicativa a la entrada del ciclo celular en presencia de fuertes señales mitogénicas.

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