Genetica de las enfermedades mentales

Resumen

El Proyecto Genoma Humano está identificando genes relacionados con las enfermedades mentales. El riesgo de una enfermedad mental es mayor en los que tienen familiares con patología psiquiátrica. Generalmente los trastornos mentales no son determinados por una mutación única ni un gen específico; sino que su herencia es poligénica y multifactorial. Varios genes asociados a los trastornos mentales corresponden a receptores cerebrales de neurotransmisores o enzimas que intervienen en el metabolismo de éstos. Actualmente no existe ningún análisis clínico que pueda indicar quienes van a desarrollar una psicosis. Las alteraciones cromosómicas como el XXY, XYY y el X frágil se relacionan a trastornos mentales. La deleción 22q se asocia a malformaciones del corazón, la cara, el paladar y otras partes del cuerpo, y a problemas psiquiátricos tales como retardo mental, déficit de atención/hiperactividad, autismo, depresión, ansiedad y esquizofrenia. De 2 a 3% de los esquizofrénicos tienen 22q- y 25-60% de los adultos con 22q- presentan esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, personalidad esquizoide o trastorno bipolar. El conocimiento de las mutaciones génicas causará una revolución terapéutica con la aparición de medicamentos «a la medida» de cada individuo dirigidos a neutralizar el efecto bioquímico de la mutación que tendrán una función preventiva más que curativa.

Summary

The Human Genome Project is identifying genes related to mental diseases. The risk of a mental disorder is greater in those that have relatives with psychiatric pathology. Generally mental disorders are not determined by a single mutation or a specific gene; but their inheritance is polygenic and multifactorial. Several genes associated with mental disorders correspond to neurotransmitter cerebral receptors or enzymes that metabolise these substances. Currently there is not a clinical analysis that can indicate who is going to develop a psychosis. Chromosome alterations like XXY, XYY and fragile X are related to mental disorders; 22q deletion is associated with malformations in heart, face, palate and others parts of the body, and with psychiatric problems such as mental retardation, attention deficit/hyperactivity, autism, depression, anxiety and schizophrenia. Between 2 and 3% of schizophrenics have 22q- and 25-60% of the adults with 22q- present schizophrenia, schizoaffective disorder, schizoid personality or bipolar disorder. The knowledge of the gene mutations will cause a therapeutic revolution with the apparition of specific drugs for each patient directed to neutralize the biochemical effect of the mutation that will have a preventive rather than a curative function.

PALABRAS-CLAVE: Genética, trastornos mentales, esquizofrenia, deleción 22q-.
KEY WORDS: Genetics, mental disorders, schizophrenia, 22q deletion.

Actualmente es indudable que la esquizofrenia, la enfermedad bipolar y otras patologías psiquiátricas tienen una base genética importante. Esto está demostrado por los estudios en mellizos y gemelos, así como en hermanos adoptados.

El Proyecto Genoma Humano, que está cambiando rápidamente la cara de la medicina actual, está identificando genes relacionados con las enfermedades mentales y ofreciendo una explicación a hechos conocidos en relación a estas enfermedades. Es sabido que el riesgo de padecer una enfermedad mental está incrementado en quienes tienen familiares con patología psiquiátrica. En una familia en la que hay esquizofrenia, la probabilidad de que un familiar de primer grado tenga también el cuadro es cercana a 10%, pero si se usa una definición mucho más laxa, como personalidad esquizoide, la probabilidad parece ser mucho más alta, cerca del 25%. Esto se relaciona con la existencia de genes predisponentes que en diferentes dosis o combinaciones pueden causar patología «menor».

La gran mayoría de las veces, las enfermedades mentales no son determinadas por una mutación única ni un gen específico, más bien la herencia es poligénica y multifactorial, es decir, se requiere la combinación de muchos genes predisponentes, situados en diferentes cromosomas, así como probablemente factores ambientales desencadenantes para que se de la enfermedad.

Se conocen varias decenas de genes que influyen en la ocurrencia de esquizofrenia y otras psicosis; cada uno de estos genes (que presenta una mutación o un determinado polimorfismo) constituye un «alelo de riesgo» cuyo efecto no es suficientemente importante para causar la enfermedad por sí mismo, pero sumado a otros «alelos de riesgo» y a determinadas condiciones ambientales, puede condicionar una determinada patología. En otras palabras, lo que se hereda es la predisposición, no la enfermedad. Varios de los genes involucrados corresponden a receptores cerebrales de dopamina o de otros neurotransmisores, o a enzimas que intervienen en el metabolismo de dichas sustancias. En otros, la función es aún desconocida.

Aparte de la herencia multifactorial, es indudable que en algunas familias se observan múltiples afectados en varias generaciones, correspondiendo a herencia dominante con penetrancia incompleta. A veces, la poca definición clínica de los cuadros y la aparente ausencia de enfermedad cuando la presentación es tardía pueden llevar a errores en cuanto a la evaluación de la forma de herencia en una determinada familia.

Estas características tipifican a las enfermedades mentales como genéticamente heterogéneas: el mismo fenotipo puede ser causado por diferentes genes. La heterogeneidad genética hace que los estudios publicados a menudo parezcan contradictorios, ya que determinados investigadores encuentran ligamiento de determinada enfermedad mental con cierta región del ADN en un número de familias, y posteriormente otros no encuentran ese mismo dato; esto se debe a que la enfermedad en algunas familias es causada por unos genes y en otras, por otros distintos.

Todos estos estudios de identificación, secuenciación y ligamiento de genes son trabajos de investigación; no existe actualmente ningún análisis clínico que pueda indicar, dentro de una determinada familia, que personas tienen predisposición a esquizofrenia, o quienes van a hacer un cuadro psicótico.

Además de los cuadros, generalmente de determinación multifactorial, en los que la psicosis es el único síntoma, existen varias enfermedades genéticas mendelianas como la Corea de Huntington, o el síndrome de Lesch-Nyhan, en las que la patología psiquiátrica es una más de muchas manifestaciones.

En las alteraciones de cromosomas sexuales como XXY (Klinefelter), XYY y otros hay también mayor incidencia de trastornos psicóticos y de alteraciones conductuales, lo mismo que sucede en el síndrome de X frágil.

TABLA 1

Características del Síndrome 22q-

Fenotipo físico Corazón: Malformación del troncocono.
Facies: Levemente dismórfica (hendidura palpebral estrecha, nariz bulbosa, boca pequeña y cara alargada).
Paladar: Hendido o con incopetencia velofaríngea y voz nasal.
Otros: Talla corta, dedos delgados, defecto inmunológico e hipocalcemia.
Fenotipo psicológico/psiquiátrico CI alrededor de 70, la mitad tiene retardo mental (leve); la otra mitad, inteligencia normal o fronteriza.
Problemas de lenguaje, aprendizaje y conducta.
Déficit de atención/hiperactividad.
Desórdenes pervasivos del desarrollo, autismo.
De adultos: depresión, fobia social, ansiedad y esquizofrenia; 25-60% de los adultos con 22q- presentan esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, personalidad esquizoide o trastorno bipolar.
2-3% de los esquizofrénicos tienen 22q-.
Esquizofrenia+2 anomalias adicionales (cardiaca, facial, del paladar o aprendizaje):>50% tienen 22q-.
El consejo genético es importante en estos casos.

La microdeleción 22q constituye un caso que debe mencionarse separadamente. Esta entidad ha podido ser tipificada en los últimos años gracias a los avances de la genética molecular que ha permitido identificar una deleción (pérdida de un segmento) tan pequeña que es invisible al microscopio, en el brazo largo del cromosoma 22, en pacientes con manifestaciones clínicas muy variadas que se muestran en la tabla 1. Las alteraciones psicológicas y psiquiátricas son parte de este cuadro genético, que tiene una incidencia estimada en 1/4500 y que se conoce también como síndrome velocardiofacial (VCF) o síndrome de DiGeorge.

Las enfermedades mentales muestran también heterogeneidad clínica, ya que entidades fenotípicamente diferentes como la esquizofrenia y otras psicosis, así como el autismo, el déficit de atención/hiperactividad y otros desórdenes del desarrollo aparentemente pueden ser condicionados por las mismas mutaciones genéticas; es decir que, desde el punto de vista genético, no habría realmente diferencias etiológicas entre todos estos cuadros. Esto es sugerido por la observación frecuente de genealogías donde coexisten estas diferentes patologías en distintos miembros de una familia, indicando que variaciones en las dosis o combinaciones de estos genes pueden predisponer a uno u otro trastorno.

Es por eso que al hacer la historia clínica del paciente psiquiátrico debe interrogarse sobre la existencia de otros familiares con manifestaciones patológicas, incluyendo trastornos de conducta y aprendizaje, adicciones, personalidad anormal, etc. Debe también examinarse al paciente buscando rasgos dismórficos o anomalías «menores». Cuando se encuentra dismorfia, alteraciones del desarrollo, anomalías de la pigmentación o coexistencia de retardo mental, se sugiere una evaluación cromosómica que, junto con el análisis de la genealogía, puede contribuir al esclarecimiento de la etiología de la enfermedad mental en ese paciente en particular y facilitar el consejo genético a los familiares cercanos.

Si bien por ahora es imposible predecir mediante exámenes de laboratorio la predisposición de alguien a sufrir de una enfermedad mental, los impresionantes adelantos del Proyecto Genoma Humano permiten avizorar el día en que cada uno de nosotros pueda conocer las características de su propio genoma, entonces podremos modificar nuestro «estilo de vida» para prevenir aquellas enfermedades a las que estamos genéticamente predispuestos. La terapia génica propiamente dicha, entendida como manipulación de ADN para reemplazar el alelo «inconveniente», es de difícil aplicación para las enfermedades complejas y poligénicas. Sin embargo, el conocimiento de las mutaciones génicas relacionadas y, consecuentemente, de la proteína faltante o defectuosa causará toda una revolución terapéutica: los medicamentos «a la medida» de cada individuo estarán dirigidos a neutralizar el efecto bioquímico de la mutación y tendrán una función preventiva más que curativa.

Esta medicina predictiva y preventiva, basada en la individualidad es la del futuro, que esperamos no sea tan lejano. Su aplicación requerirá la modificación de una serie de aspectos legales y sociales, y planteará cuestionamientos éticos que deberán ser resueltos progresivamente.

Interrelación con factores ambientales

Al nivel de las neuronas, el mensajero químico, «serotonina», envía sus señales a través de un receptor, que es el mismo al que se dirigen las drogas antidepresivas. El gene que codifica este receptor viene en dos sabores o alelos, uno de los cuales está muy unido al riesgo de depresión. Recientemente (Science, vol 302, Diciembre 19, 2003, pág. 2039), se demostró la nefasta relación de este alelo, con factores emocionales ambientales: el alelo que incrementa el riesgo de depresión, sólo lo concreta cuando además se está en presencia de un estrés. Este puede ser por ejemplo, un rompimiento romántico, o el impacto de haber perdido inesperadamente su fuente de trabajo. En esas circunstancias, los que poseen este alelo vulnerable, tienen un riesgo más alto de caer en depresión, que aquellos que tienen la otra variante del gene.

Las personas con el alelo de alto riesgo de depresión, al someterlas a un escáner cerebral se puede observar que su actividad se concentra en la región de la amígdala, la que corresponde a la zona de las emociones. Todas estas investigaciones hacen pensar que los que poseen esta variable de gene, perciben al mundo como amenazante, lo que amplifica el estrés e induce la depresión.

También se ha observado que otra área cerebral diferente, la corteza prefrontal, está regulada por un gene llamado COMT, el que está muy asociado con el riesgo de esquizofrenia. Este gene codifica una enzima que degrada a neurotransmisores, como por ejemplo la dopamina. Hace dos años se observó que una versión de este gene alteraba la corteza prefrontal, la zona que es necesaria para planificar y para resolver problemas. Precisamente es este proceso el que está alterado en la esquizofrenia, la que se ha visto que llega a manifestarse en personas hasta entonces saludables, cuando se ven sometidas a tareas o situaciones críticas. El alelo no esquizofrénico, que permite una actividad más eficiente de la corteza prefrontal, también parece incrementar en alguna forma el riesgo de «ansiedad», lo que sugiere que las dos enfermedades (esquizofrenia y ansiedad), parecen estar ligadas en los extremos opuestos de un mismo espectro.

A fines del año 2002, un gene que codifica para el factor neurotrófico cerebral (BDNF), se vio que estaba relacionado con la enfermedad bipolar, la que antes se conocía con el nombre de psicosis maniaco depresiva. Recientemente se encontró que este alelo disminuía la actividad del hipocampo, la estructura cerebral necesaria para guardar la memoria y que se ha encontrado disminuida en personas con alteraciones del humor. EL BDNF estimula el nacimiento de nuevas neuronas en el hipocampo; Otros trabajos de este mismo año, demuestran que las drogas antidepresoras requieren de neurogénesis para que sean efectivas.

Se han también identificado variaciones genéticas que parecen aumentar el riesgo de desarrollar una depresión profunda y el trastorno bipolar. A esto se agrega que una variación del gene llamado HOXA 1, relacionado con las primeras fases del desarrollo del cerebro, parece incrementar la propensión al autismo. La variación genética que se presenta en alrededor del 20% de la población general, se ve en un 40% en los autistas. A través de estos y otros estudios, los investigadores creen que pueden aclarar la complejidad de las enfermedades mentales, lo que ayudaría a encontrar una forma de tratarlas. Pero aún queda mucho por resolver, ya que lo más probable es que en la génesis de cada una de estas enfermedades estén en juego no sólo uno sino varios genes. En ese caso los trastornos podrían originarse por vías muy dispares, y es muy probable que cada una de estas patologías represente un grupo de enfermedades mentales estrechamente relacionadas, que compartan aspectos claves, tanto de una fisiología alterada, como de sus correspondientes síntomas clínicos, pero que según sus genes comprometidos, pudieran divergir en la gravedad de ellos y en la respuesta al tratamiento.

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