Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno adquirido de deterioro cognitivo y de comportamiento que interfiere notablemente con el funcionamiento social y ocupacional. Se trata de una enfermedad incurable con una larga trayectoria evolutiva. AD no sólo tiene efectos perjudiciales sobre el paciente, pero a menudo tiene un precio significativo en las familias de los pacientes y cuidadores, así.

La forma más común de demencia, Alzheimer afecta a alrededor de 5,4 millones de personas sólo en Estados Unidos, y ese número se espera que alcance 12-16 million en el año 2050 [1] (véase Epidemiología). Económicamente, la EA es un problema importante de salud pública. En los Estados Unidos en 2011, el costo de la atención de la salud, el cuidado a largo plazo, y servicios de cuidados paliativos para las personas mayores de 65 años de edad y mayores con Alzheimer y otras demencias, se espera que sea $ 183 mil millones, y esta cifra no incluye las contribuciones de impago los cuidadores. [1]

En la actualidad, una autopsia o biopsia cerebral es la única manera de hacer un diagnóstico definitivo de la EA. En la práctica clínica, el diagnóstico generalmente se hace sobre la base de la historia y los hallazgos en el examen del estado mental (ver presentación).

Terapias sintomáticas son los únicos tratamientos disponibles para la EA. Los tratamientos médicos estándar incluyen inhibidores de la colinesterasa y un parcial N -metil-D-aspartato antagonista (NMDA). Los medicamentos psicotrópicos se utilizan a menudo para tratar los síntomas secundarios de la EA, como la depresión, agitación y trastornos del sueño. (Ver Tratamiento).

Para obtener información adicional, consulte la enfermedad de Alzheimer: Presentación de diapositivas .

Antecedentes históricos

En 1901, un psiquiatra alemán llamado Alois Alzheimer observó un paciente en el asilo de Frankfurt, la señora Auguste D. Esta mujer de 51 años de edad, sufrió de una pérdida de memoria a corto plazo, entre otros síntomas conductuales que desconcertado el Dr. Alzheimer. Cinco años más tarde, en abril de 1906, el paciente falleció, y el Dr. Alzheimer envió a su cerebro y sus registros médicos a Munich, donde se encontraba trabajando en el laboratorio del Dr. Emil Kraeplin.Mediante la tinción de las secciones de su cerebro en el laboratorio, fue capaz de identificar las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares. [2]

Un discurso pronunciado por el Dr. Alzheimer el 3 de noviembre de 1906, era la primera vez que la patología y los síntomas clínicos de la enfermedad, que en el momento en que se denominó demencia presenil, se presentaron juntos.Alzheimer publicó sus hallazgos en 1907. [3]

En los últimos 15-20 años, un progreso espectacular se ha hecho en la comprensión de los neurogenética y la fisiopatología de la EA (ver Fisiopatología y Etiología). Cuatro genes diferentes se han asociado definitivamente con AD, y otros que tienen un probable papel han sido identificados. Los mecanismos por los cuales amiloide alterado y el metabolismo de la proteína tau, la inflamación, estrés oxidativo, y los cambios hormonales pueden producir la degeneración neuronal en la EA están siendo dilucidados, y las intervenciones farmacológicas racionales basadas en estos descubrimientos se están desarrollando.

La causa de la EA es desconocida. Varios investigadores creen ahora que la convergencia de factores de riesgo ambientales y genéticos desencadenar una cascada fisiopatológica que, durante décadas, conduce a la enfermedad de Alzheimer y la demencia de patología.

Los siguientes factores de riesgo para la demencia tipo Alzheimer se han identificado [16, 17, 18, ​​19] :

  • La edad avanzada
  • Historia familiar
  • Genotipo APOE 4
  • Obesidad
  • Resistencia a la insulina
  • Los factores vasculares
  • Dislipidemia
  • Hipertensión
  • Los marcadores inflamatorios
  • El síndrome de Down
  • La lesión cerebral traumática

Además, los estudios epidemiológicos han sugerido algunas posibles factores de riesgo (por ejemplo, aluminio, [20, 21] la depresión anterior) y algunos factores de protección (por ejemplo, la educación, [22, 23] a largo plazo el uso de medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos [24 ] ).

Las causas genéticas

Aunque la mayoría de los casos de Alzheimer son esporádicos (es decir, no se hereda), las formas familiares de AD sí existen. AD, autosómica dominante, lo que representa menos del 5% de los casos, es casi exclusivamente de Alzheimer de aparición temprana, los casos ocurren en al menos 3 personas en 2 o más generaciones, con dos de las personas que son parientes de primer grado. [25]

Agrupación familiar representa aproximadamente el 15-25% de los casos de EA de inicio tardío y la mayoría de las veces implica EA de inicio tardío. En la agrupación familiar, por lo menos dos de las personas afectadas son de tercer grado o más cerca. [25]

Las mutaciones en los genes que causan siguientes inequívocamente EA de inicio precoz autosómica dominante:

  • La proteína precursora amiloide ( APP ) en el cromosoma 21
  • La presenilina-1 ( PS1 ) del gen en el cromosoma 14
  • La presenilina-2 ( PS2 ) en el cromosoma 1

Todos los 3 de estos genes conducen a un exceso relativo en la producción de la forma de ácido pegajoso 42-amino del péptido Ab sobre los menos pegajosa 40-amino-ácido forma.

Este péptido beta-plegada se postula para tener propiedades neurotóxicas, y para dar lugar a una cascada de eventos (hasta ahora no se entiende) que resulta en la muerte neuronal, pérdida de sinapsis, y la formación de ONF y PS, entre otras lesiones. Sin embargo, las mutaciones que se han encontrado hasta la fecha representan menos de la mitad de todos los casos de EA de inicio precoz.

Aparte de la apolipoproteína E epsilon 4 (APOE e4) genotipo, no los polimorfismos en otros genes han sido encontrados para ser asociado con EA de inicio tardío.Sin embargo, todo el genoma estudios de asociación han identificado los siguientes loci adicionales de sensibilidad [26] :

  • Clusterina ( CLU ) de genes
  • Fosfatidilinositol-proteína de unión a clatrina montaje ( PICALM) de genes
  • Complemento del receptor 1 ( CR1 ) de genes
  • ATP-binding cassette sub-familia de un miembro de siete genes ( ABCA7 )
  • Que abarca la membrana grupo de genes ( MS4A6A/MS4A4E )
  • Ephrin receptor A1 ( EPHA1 )
  • CD33
  • CD2AP

APP  mutaciones

La observación de que los pacientes con síndrome de Down (trisomía 21) desarrollo de deterioro cognitivo y las típicas características patológicas de la EA a una edad media condujo al descubrimiento de la APP en el cromosoma 21. Al mismo tiempo, la segregación de un locus con una minoría de los linajes de inicio temprano de Alzheimer familiar se asignan a este cromosoma, en la misma región que la APP gen. Para obtener más información, consulte la Referencia del artículo de Medscape Enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down .

Posteriormente, varias mutaciones missense dentro del APP gen que dieron lugar a sustituciones de aminoácidos en APP fueron identificados en estos linajes AD familiares. Estas mutaciones parecen alterar el proceso descrito anteriormente proteolítico de la PPA, la generación de formas amiloidogénicas de Ab.

Fibroblastos de la piel de los individuos portadores de APP mutaciones producen un incremento Ab 42/43. Aumento de la concentración plasmática de Ab 42/43 también se observa en estos pacientes, independientemente de la edad, el sexo o el estado clínico. Curiosamente, algunos pacientes con EA esporádica pueden presentar elevaciones similares de plasma Ab 42/43.

PS1  y PS2 mutaciones

Aproximadamente el 50-70% de los casos de inicio temprano AD autosómica dominante parece estar asociado con un locus (AD3) asignada por el ligamiento genético en el brazo largo del cromosoma 14 (14q24.3). Numerosas mutaciones missense se han identificado un gen candidato fuerte, llamada PS1 .

Al mismo tiempo, otro locus autosómico dominante responsable de EA de inicio precoz fue localizado en el cromosoma 1. Dos se identificaron mutaciones en el gen candidato, designado PS2 . El papel fisiológico de presenilinas y los efectos patógenos de sus mutaciones no son todavía bien comprendidos.

APOE

El gen que codifica la transportan el colesterol, la apolipoproteína E ( APOE ) en el cromosoma 19 se ha relacionado con un mayor riesgo para la EA, sobre todo de aparición tardía, pero también algunos casos de inicio temprano. El gen se hereda como un rasgo autosómico codominante con 3 alelos. El alelo APOE E2, la menos frecuente de los 3 alelos APOE comunes, se asocia con el menor riesgo de desarrollar EA, [27] con una menor tasa de atrofia del hipocampo anual y superior Ap líquido cefalorraquídeo y menor phosphotau, que sugiere una menor AD patología. [28]

El alelo E3 confiere un riesgo intermedio de desarrollar la EA, con menos riesgo que el alelo E4. El alelo E3 que es más común que el alelo E2, puede proteger a la hiperfosforilación de tau, y el efecto del alelo E2 en la fosforilación de tau es compleja.

APOE e4 del gen «dosis» se correlaciona con un mayor riesgo y el inicio más temprano de la EA. [29] Personas con 2 copias del alelo e4 de la APOE (4/4 genotipo) tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar Alzheimer que las personas con APOE otros subtipos. La edad media de aparición es significativamente más baja en la presencia de 2 copias de E4 APOE. Un estudio colaborativo ha sugerido que la APOE e4 ejerce su efecto máximo antes de la edad de 70 años.

Muchos portadores de APOE E4 no desarrollan EA, y muchos pacientes con Alzheimer no tienen este alelo. Por lo tanto, la presencia de un alelo e4 de la APOE no asegurar el diagnóstico de la EA, pero en cambio, el alelo e4 de la APOE actúa como un factor de riesgo biológico para la enfermedad, especialmente en los menores de 70 años.

Resistencia a la insulina

Un pequeño estudio de Baker et al implica que la resistencia a la insulina, como se evidencia por una disminución de la tasa metabólica cerebral de glucosa medida por un tipo específico de tomografía por emisión de positrones (PET), puede ser útil como un marcador precoz de riesgo de EA, incluso antes del inicio de MCI. [30] El PET reveló un patrón de activación cualitativamente diferente en pacientes con prediabetes o diabetes mellitus tipo 2 durante una tarea de codificación de la memoria, en comparación con individuos sanos que no eran resistentes a la insulina.

Aunque el estudio de Baker et al tenido muy pocos sujetos (n = 23) de los resultados a alcanzar la significación estadística, un estudio realizado por Schrijvers et al en una población mucho mayor (3.139 sujetos) encontraron una asociación similar entre la resistencia a la insulina y el año de más de 3 años, que luego desaparecieron después de ese tiempo. [31] Estos investigadores utilizaron una medida diferente de la resistencia a la insulina, el modelo de homeostasis. Las alteraciones del metabolismo de la insulina no puede causar alteraciones neurológicas, pero puede influir y acelerar estos cambios, dando lugar a un inicio más temprano de la EA.

Infección

Un campo de investigación emergente sugiere una asociación significativa entre la EA y la infección crónica con varias especies de espiroquetas, incluyendo los patógenos periodontales treponemas y Borrelia burgdorferi, la , así como agentes patógenos como virus herpes simplex tipo 1 [32] in vitro y el apoyo los estudios en animales el concepto de la infección que resulta en la inflamación crónica y destrucción neuronal. Ab ha demostrado ser un péptido antimicrobiano, por lo que su acumulación podría representar una respuesta a la infección.

Depresión

La depresión ha sido identificada como un factor de riesgo para la EA y otras demencias. Los últimos datos de Framingham han ayudado a reforzar la asociación epidemiológica. El estudio mostró un aumento del 50% en la EA y la demencia en los que estaban deprimidos al inicio del estudio. [33] Durante los 17 años de seguimiento, un total de 21,6% de los participantes que estaban deprimidos en la línea de base desarrollado demencia, en comparación con 16,6% de los que no estaban deprimidos.

En otro estudio relacionado, la depresión recurrente se observó a ser particularmente perniciosa. Un episodio de depresión confiere un aumento de 87-92% en el riesgo de demencia, mientras que tiene 2 o más episodios casi duplicó el riesgo. [34]

Trauma en la cabeza

Moderado a traumatismo craneoencefálico grave ha sido documentado como un factor de riesgo para el desarrollo de la EA, así como otras formas de demencia más adelante en la vida. [35] Chen et al han propuesto que la lesión traumática del cerebro conduce a la acumulación de la proteína precursora de amiloide con su proteolítica las enzimas en los sitios de lesión axonal, el aumento de la producción intracelular de Ab, Ab de la liberación de los axones lesionados en el espacio extracelular, y la deposición de Ab en placas extracelulares. [36]

Un estudio que siguió a más de 7.000 veteranos estadounidenses de la Segunda Guerra Mundial mostró que aquellos que habían sufrido lesiones en la cabeza tenía dos veces más riesgo de desarrollar demencia más adelante en la vida, con los veteranos que han sufrido un traumatismo craneal más grave estar en un riesgo aún mayor. El estudio también encontró que la presencia del gen APOE y trauma en la cabeza sostenimiento parecía actuar de forma aditiva para aumentar el riesgo de desarrollar Alzheimer, aunque no hubo una correlación directa. [37]

La epigenética

La epigenética es un cambio en la expresión genética que resulta de las interacciones gen-ambiente. Esto está mediada por metilación del ADN, ARN de edición, y la interferencia de ARN sin cambios en la secuencia de ADN.Elementos epigenéticos en la EA son sugeridos por los hechos que la mayoría de los casos de Alzheimer son esporádicos, se producen en pacientes sin antecedentes familiares de la enfermedad, y tienen de aparición tardía en la vida.

Uno de los factores del medio ambiente que ha demostrado el daño en animales de laboratorio compatibles con AD humana es el plomo. La exposición temprana al plomo en los monos resultó en la formación de placa a medida que envejecían.[38] Un aspecto de la exposición al plomo a principios parece ser el aumento del estrés oxidativo en las células del cerebro. El estrés oxidativo es la acumulación de exceso de radicales libres que alteran los patrones de metilación en las células.

El estrés oxidativo temprano otra que el plomo se ha postulado como una de las causas de la EA esporádica. Las células del cerebro en la sobreexpresión de AD exposición y la represión de los genes de AD, lo que sugiere hipometilación e hipermetilación, que se asocian con el estrés oxidativo. [39]

Teniendo en cuenta que la exposición al plomo a los animales en la vida temprana no produce manifestaciones hasta más tarde en la vida, el estrés ambiental puede continuó contribuyen a la expresión. En consecuencia, es posible que el uso de suplementos antioxidantes a partir de la infancia podría reducir a largo plazo el estrés oxidativo y disminuir la incidencia de la EA. El trabajo de Harman indica que los antioxidantes pueden disminuir el daño celular y el envejecimiento por la disminución de estrés oxidativo en exceso. [40]

El único estudio importante de un antioxidante, la vitamina E, arrojó resultados decepcionantes. Sin embargo, el estudio abarcó un tiempo de uso muy limitado.En la actualidad no hay otros cambios en la exposición ambiental se han estudiado para la prevención de la EA, pero esta área será fundamental en los futuros estudios a largo plazo.

Pronóstico

AD está inicialmente asociado con deterioro de la memoria que empeora progresivamente. Con el tiempo, los pacientes con EA también puede mostrar ansiedad, depresión, insomnio, agitación, y la paranoia. A medida que su enfermedad progresa, los pacientes con EA llegan a requerir asistencia para las actividades básicas de la vida diaria, como vestirse, bañarse e ir al baño. Con el tiempo, dificultades para caminar y tragar puede desarrollar. La alimentación puede ser posible sólo por el tubo digestivo, y dificultad para tragar puede conducir a la neumonía por aspiración.

El tiempo desde el diagnóstico hasta la muerte varía de tan sólo 3 años hasta 10 años o más. Los pacientes con EA de inicio precoz tienden a tener una apariencia más agresiva, curso rápido que aquellos con EA de inicio tardío. La principal causa de muerte son las enfermedades intercurrentes, como la neumonía.

Educación del paciente

Al aconsejar a los pacientes después de un diagnóstico de TDA, es esencial involucrar a la familia del paciente y otros que jugarán un papel secundario en la discusión. Es importante destacar que no sólo al paciente sino también a aquellos que apoyan a los pacientes es probable que experimenten reacciones de tristeza y rabia y que éstas son reacciones normales ante un diagnóstico.

Como los síntomas del paciente se vuelven más pronunciados, un diálogo debe ser abierto con respecto a los deseos del paciente para el cuidado cuando él o ella ya no es capaz de tomar las decisiones necesarias. Poder duradero debe ser discutido, con especial atención a quién tomará las decisiones, tanto para los problemas médicos y financieros. Directivas anticipadas médicos debe ser considerado, mientras el paciente todavía es capaz de participar en el proceso de toma de decisiones.

A lo largo del curso de la enfermedad, los miembros de la familia deben tener cuidado de seleccionar personas calificadas y confiables para estar involucrados en la gestión del día a día del paciente. Los cuidadores necesitan para equilibrar la atención a las necesidades físicas del paciente con el mantenimiento de respeto por el paciente como un adulto competente, en la medida permitida por la progresión de la enfermedad. Cualquier sospecha de maltrato a personas mayores debe ser abordado de inmediato.

Por encima de todo, el asesoramiento de los pacientes con Alzheimer y sus familias deben hacer hincapié en que los pacientes deben seguir participando en actividades que les gusta hacer. El mantenimiento de una óptima calidad de vida es la clave.

 

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