En ayuda del sistema defensivo del organismo: antibióticos y vacunas.

Las enfermedades infecciosas han asediado al hombre desde tiempos remotos. Entre ellas se encuentran el sarampión, la rubéola, la poliomielitis, la viruela y la gripe. En la actualidad las tasas de incidencia de estas enfermedades, a excepción de los países más pobres, han disminuido radicalmente. Esto ha sido posible, entre otras razones, por el descubrimiento de los antibióticos y el dominio de los mecanismos de inmunización.

 

El siglo XIX nos deja los dos eslabones iniciales que anuncian el nacimiento de la teoría inmunológica. En 1884 el investigador ruso Ilyá Mechnikov (1852 – 1916), director del Instituto Pasteur de París desde 1904, desarrolla la teoría de la fagocitosis según la cual la especie humana y otros animales superiores tienen distribuidos por todo el cuerpo unas células especializadas que literalmente “ingieren” otras células o materia extraña que representen peligros para el normal funcionamiento del organismo [1] .

 

Otra aproximación a las nociones actuales sobre el sistema inmune fue propuesta por el químico y bacteriólogo alemán, Paul Ehrlich (1854 – 1915) quien postula una teoría de la inmunidad de la cadena lateral que reconoce la producción de antitoxinas circulantes en determinados sitios de unión de la célula con la toxina. Su visión sobre los procesos defensivos al nivel molecular revelan una anticipación de varias décadas al abordaje de la estructura y mecanismo de acción de las sustancias que fueron llamados anticuerpos{2]. Mechnikov y Ehrlich recibieron el Premio Nóbel de Medicina y Fisiología en 1908.

 

En 1890, mientras trabajaban en el grupo del bacteriólogo alemán Robert Koch (1843 – 1910) en Berlín, Emil Adolph von Behring (1854-1917) y el bacteriólogo japonés Kitasato Shibasaburo (1852-1931) descubrieron que al inyectar el suero sanguíneo de un animal afectado por el tétanos a otro, se genera inmunidad a la enfermedad en el segundo. El suero del animal inmunizado puede inyectarse seguidamente a otro, en el que desarrolla inmunidad a la misma enfermedad. Por sugerencia de Behring, y a través de los trabajos de Ehrlich, este principio fue aplicado al año siguiente para combatir la difteria infantil con extraordinarios resultados[3] .


 

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Ehrlich nació en la Silesia polaca (según el trazado de las fronteras después de la Conferencia de Potsdam) y recibió la primera formación en la Universidad de Wroclaw. Sus primeros trabajos se orientaron a reconocer la selectividad de las sustancias colorantes por células y tejidos específicos y luego a evaluar sus posibles propiedades terapéuticas sobre microbios patógenos. La misión reiteradamente planteada ante los químicos desde la legendaria Casa de la Sabiduría de Bagdad en el medioevo, pasando por Livabius y Paracelsus en el Renacimiento europeo, cristaliza con los trabajos fundacionales de Erlich en el campo de la Quimioterapia. En el laboratorio donde se gestó el descubrimiento del bacilo de la tuberculosis contrajo la enfermedad y se curó mediante la terapia de la tuberculina desarrollada precisamente por Koch.  A lo largo de su vida lo acompañó una insuperable adicción al cigarro fuerte que le provocó dos infartos y le llevó finalmente a la muerte.    

 

Con el trabajo conducido por Pasteur y las investigaciones del equipo de Ehrlich se echaban los cimientos de la llamada inmunización activa, en la que se basan la gran mayoría de las vacunas (inducción de la producción de anticuerpos inoculando una forma atenuada del organismo infeccioso o su toxina), y la menos utilizada, inmunización pasiva (administración de un suero que ya contiene esos anticuerpos porque se obtiene de una persona que ha padecido la enfermedad previamente).

 

En apretadas líneas pretendemos recorrer los diferentes frentes que abrieron las ciencias en su afán de ayudar al sistema defensivo que la naturaleza legó al hombre para combatir por la vida e incluso corregir los defectos que podría heredar contribuyendo erróneamente al desarrollo de enfermedades.

 

En 1901 Karl  Landsteiner (1868 – 1943), graduado una década atrás de médico en la Universidad de Viena, y especializado en las investigaciones bioquímicas al lado de fundadores de este campo como Emil Fischer (1852 – 1919), realizaba un descubrimiento que lo inmortalizaba: la sangre de los seres humanos debía clasificarse en grupos según su respuesta a antígenos, y los resultados fatales que a menudo acompañaban a la necesaria transfusión sanguínea se relacionaban precisamente con la diferencia en el grupo del donante y el receptor. Para 1909 había establecido los grupos hoy conocidos A, B, AB y O, y la transfusión se convertía en una técnica segura. Landsteiner recibe en 1930 el Premio Nobel de Medicina y en 1939 es titulado Profesor Emérito de la Universidad Rockefeller, donde trabaja desde 1922 hasta el último día de su vida en que lo sorprende un infarto con la pipeta en la boca [4] .

 

Durante la primera década del siglo van a ser estudiados las respuestas del sistema inmune conocidas desde entonces como anafilaxia y alergia. En 1902 el doctor en Ciencias y Medicina egresado de la Universidad de París, Charles Robert Richet (1850 – 1935) describe la anafilaxia como una reacción general del organismo ante el contacto con un sustancia tóxica con la que anteriormente ya había reaccionado, demostrando que requiere la atención médica inmediata puesto que, si no se controla, puede llevar a situaciones irreversibles, incluyendo la muerte [5] .


 

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El inicio de la práctica clínica de la inmunización se debe al químico francés Louis Pasteur  (1822 – 1895). Fue Pasteur en 1885 el primero que utilizó la técnica de atenuar la actividad de un virus y entonces aplicarlo para lograr la inmunización frente a la infección natural. Para tal propósito empleó el virus debilitado de la rabia con lo cual salvó la vida de un niño mordido por un perro rabioso.

Otro hallazgo científico trascendente de Pasteur consistió en el descubrimiento de que ciertas bacterias saprofíticas eran capaces de destruir gérmenes del carbunco. Era el primer antecedente que conocía la humanidad sobre el desarrollo de sustancias químicas que resultaran selectivamente tóxicas para la actividad vital de los microorganismos patógenos. Pronto se inscribiría en el orden del día histórico las investigaciones sobre los antibióticos [6] .


En años sucesivos se van descubriendo diversas sustancias capaces de producir reacciones anafilácticas. Entre ellas se encuentran determinados alimentos y fármacos. En 1906, Clemens von Pirquet (1874 – 1929), define la alergia como una respuesta exagerada de nuestro organismo cuando entra en contacto con determinadas sustancias provenientes del exterior, habitualmente inocuas para el organismo, a las que llamó alérgenos.  Pronto se demostraría que estas reacciones se producen por la liberación rápida de unas sustancias que se encuentran dentro de las células responsables de la respuesta inmune [7] .

 

Para 1913, el fisiólogo británico Henry H. Dale (1875 – 1968), uno de los pioneros en descubrir los mensajeros químicos de la neurotransmisión, propone la teoría de la histamina, que responsabiliza a la beta-aminoetilimidazol, como la sustancia liberada por los tejidos durante las reacciones alérgicas. La liberación masiva de histamina tiene lugar fundamentalmente por una violenta reacción antígeno-anticuerpo, como por ejemplo en el caso de una intolerancia orgánica a cualquier sustancia o alimento, o tras la administración de una vacuna, cuando el organismo ya está sensibilizado a ella. La brusca liberación de histamina determina vasodilatación, hipotensión, laringo y broncoespasmo, la sintomatogía del shock anafiláctico. Se sabe ahora que dicha sustancia producida por el organismo (endógena) interviene en la respuesta alérgica inmediata y es una reguladora importante de la secreción ácida por el estómago; también se ha definido su participación como neurotransmisora en el sistema nervioso central [8] .

 

Cuando al finalizar la primera década del XX, Ehrlich retomaba el afán medieval impulsado por Paracelsus (1493- 1541) de emplear compuestos arsenicales con fines terapéuticos estaba inaugurando la época de la moderna quimioterapia. La formulación numerada con el 606 y bautizada como Salvarsán mostró una probada eficacia contra las espiroquetas, bacterias responsables de la sífilis. Poco después, su formulación 914 mostraba una menor acción terapéutica pero era más hidrosoluble y admitía una mejor administración. El Neosalvarsán fue el único tratamiento eficaz contra la sífilis hasta la purificación de la penicilina en la década de 1940. Ehrlich como tantos otros descubridores tuvo que batallar contra la ciega oposición de elementos retrógrados que obstaculizaron la comercialización de su producto.


 

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A fines de la década del 20,  Fleming   investigaba, bajo el paradigma de Pasteur, la manera de lograr el ataque eficaz sobre bacterias patógenas. En su laboratorio del Hospital St Mary de la Facultad de Medicina londinense hizo el trascendental descubrimiento del arquetipo de los antibióticos: la penicilina. La necesidad del trabajo interdisciplinario fue modestamente revelada por él cuando al ser interrogado sobre la cristalización tardía de su descubrimiento respondiera con modestia: “Yo no soy más que un bacteriólogo y para extraer del moho una cantidad suficiente de penicilina era necesario un químico y no lo teníamos en el Hospital”.  No hay respuesta para explicar porque no se contó entonces con el financiamiento necesario para desarrollar el descubrimiento de Fleming y hubo que esperar al triste escenario de la guerra [9]. 

En 1928, Alexander Fleming (1901 – 1955) descubrió un hongo de la especie Penicillium que inhibía el crecimiento de determinadas bacterias. Esta trascendental observación no contó con el necesario soporte para estudiar su posible aplicación clínica. Su descubrimiento es calificado de casual, pero aquí también se cumple la sentencia de Pasteur de que la casualidad favorece a las mentes preparadas. Fleming investigaba intensamente en los campos de la quimioterapia y la inmunología y el moho que contaminó su cultivo bacteriano no escapó a su estudio, fue puesto aunque tardíamente al servicio de la humanidad.

 

Entretanto en 1938 el agrónomo francés Rene Jules Dubos (1901- 1982), dedicado a la microbiología en el Instituto Rockefeller para la Investigación Médica, descubre la gramicidina y la tirocidina, que se convierte en el primer antibiótico comercial efectivo.  En las investigaciones conducidas sobre las sustancias antibacterianas producidas por ciertos microorganismos del suelo descubre la enzima que produce la destrucción de la cápsula de los pneumococos. Estos trabajos pioneros estimulan la continuación de los trabajos de Fleming así como los nuevos estudios sobre las sustancias antimicrobianas [10] . 

 

No fue hasta la Segunda Guerra Mundial, con su arsenal de heridos inundando las salas de “infecciosos”, que se desempolvan los resultados de Fleming y aparece el financiamiento que posibilita las investigaciones dirigidas entonces por el investigador australiano Howard Florey (1898 – 1968) y el químico alemán Ernst Chain (1906 – 1979) para lograr el aislamiento y producción de la penicilina cristalina de poder antibiótico potenciado. En 1945 la Academia Nobel distinguió a Flemming, Florey y Chain con el Premio Nobel de Medicina [11].

 

Se dio entonces el nombre de penicilina a la mezcla de compuestos naturales que presentado un núcleo  estructural común se diferencian por la naturaleza específica de un grupo lateral. Los nombres químicos indican precisamente la identidad de este grupo: bencilpenicilina, n-amilpenicilina, etc.

 

La investigación siguiendo el método de Flemig-Dubos, condujo pronto a nuevos antibióticos con probada eficacia contra la acción patógena de determinadas bacterias. Así en 1943 Selman A. Waksman (1888 – 1957) bioquímico estadounidense de origen ucraniano,  aisló de determinada cepa de la especie Streptomyces, la estreptomicina, antibiótico eficaz contra flagelos de la humanidad como la tuberculosis, la meningitis y la pulmonía.


Los trabajos de Dubos en la década de los treinta constituyeron un aliento para la culminación de las investigaciones de Fleming y las nuevas búsquedas de sustancias antibacterianas. Dubos fue de los primeros en comprender la importancia de forjar una conciencia universal sobre los problemas medioambientales, y dedicó ingentes esfuerzos en esta dirección. Fue uno de los organizadores de la 1era Conferencia Internacional sobre Medio Ambiente celebrada en 1972 en Estocolmo y uno de los fundadores del Programa de Naciones Unidas para el Medio Ambiente (PNUMA).

Imagen:www.chemheritage.org/EducationalServices/pharm/antibiot/readings/dig.htm        


En los años siguientes aparecieron nuevas variedades a partir de cultivos de otros microrganismos, entre los cuales se conocieron las tetraciclinas (cuyo análisis no escapó al asedio del grupo del químico estadounidense Robert Burns Woodward (1917 – 1979), quién dejó establecido en 1952 sus estructuras) y del clorafenicol, ambos muy eficaces en el tratamiento de la fiebre tifoidea. La excepcional productividad de la labor de Woodward se ilustra excelentemente por su contribución al conocimiento y síntesis química de los antibióticos. Con sólo 27 años  deduce correctamente la estructura beta-lactámica de las penicilinas que refuta la opinión prevaleciente por entonces sobre la estructura del tipo oxazolina. En 1953 resuelve brillantemente el enigma estructural de la terramicina que constituyó la solución al problema de su fabricación industrial. 

 

Finalmente, en la década de los sesenta Woodward dirige el equipo que en el Instituto Woodward fundado en Basilea, Suiza, sintetiza el potente antibiótico conocido como cefalosporina C [12]. Las cefalosporinas, emparentadas estructuralmente con las penicilinas y por tanto en el mecanismo de acción bactericida, interfieren  con la síntesis de la pared celular bacteriana provocando la muerte de los bacilos Gram negativos con más eficacia que las penicilinas y siendo igualmente eficaces frente a los cocos Gram positivos. A pesar de que resultan más costosas que la penicilina se emplean con frecuencia por su amplio margen de seguridad en el tratamiento de las meningitis y como profilaxis en cirugía.

 

Otra consecuencia derivada del empleo de los antibióticos no tan evidente es el avance espectacular impulsado en el campo de la cirugía. Su empleo ha permitido la realización de operaciones complejas y prolongadas sin un riesgo excesivo de infección.

 

La lucha de la ciencia contra las bacterias entraña un desafío permanente ya que se ha podido comprobar que como mecanismo de defensa, las bacterias “han aprendido” a producir determinados enzimas que transforman la sustancia activa en un principio inactivo, desarrollando así una cierta resistencia al antibiótico. Por este motivo las tetraciclinas se emplean cada vez menos al comprobarse la aparición de cepas resistentes.

  

Otra dirección en el campo de los agentes terapéuticos está representado por el desarrollo de las sulfas. La sulfanilamida y sus derivados han demostrado su eficacia contra las infecciones cócicas provocadas por estreptococos, gonococos y neumococos. El inicio de estas aplicaciones, como rara vez puede advertirse, se encuentra con precisión en 1934 cuando Gerhard Domagk (1895 – 1964) demuestra que un colorante azoico poseía un efecto curativo cuando se inyectaba en ratones infectados con estreptococos. Pronto quedó demostrado que en realidad el colorante nombrado como prontosil, al desdoblarse producía la sulfanilamida, verdadero  responsable del efecto antibacteriano [13].


La década del 40 fue prolífica para Waksman y su equipo de la Universidad Estatal Rutgers, logrando aislar más de diez nuevos antibióticos: actinomicina (1940), clavacina, estreptotricina (1942), estreptomicina (1943), griseina (1946), neomicin (1948), fradicina, candicidina, candidina, y otros. Dos de estos, la estreptomicina y la neomicina, han encontrado una amplia aplicación en el tratamiento de numerosas enfermedades infecciosas que aquejan a los hombres, animales y plantas. En particular la estreptomicina está incluida entre las diez patentes más aplicadas en el mundo [14].

Imagen: © The Nobel Foundation 


En los años que sucedieron al descubrimiento de Dogmak, en diferentes países se sintetizaron miles de derivados de la sulfanilamida, estudiándose exhaustivamente su poder antimicrobiano. La búsqueda de derivados menos tóxicos y más potentes, como resultado de la introducción de determinados  sustituyentes en el grupo sulfonamida pautó el curso de ulteriores investigaciones de las cuales surgen el sulfatiazol, las sulfadiazinas, sulfametazina y sulfaguanidinas. Estos trabajos brindaron a la medicina y a la cirugía de potentes armas en la lucha contra las bacterias patógenas. En 1939, Dogmak recibió el Premio Nobel de Medicina por sus sobresalientes aportaciones en el campo de la Quimioterapia.

 

En la lucha contra la tuberculosis se produjeron el ácido paraaminosalicílico (PAS) y la isocianida que revolucionaron los tratamientos frente a esta enfermedad.

 

La malaria fue y aún hoy continúa siendo en los países del Africa subsahariana y en ciertas regiones del sudeste asiático, un terrible flagelo. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha estimado hacia fines del siglo una incidencia que sobrepasa los 100 millones de enfermos crónicos con una tasa de mortalidad anual del 1 %. Especialmente vulnerables resultan los niños que padecen de desnutrición en las regiones tropicales del tercer mundo.

 

Sin embargo ya en 1944 el equipo de Woodward había alcanzado la síntesis total de la quinina. Este alcaloide representó la primera droga eficaz contra la malaria. La quinina se destaca estructuralmente por la presencia de un ciclo nitrogenado que fue mantenido en otros antimaláricos sintéticos desarrollados posteriormente como la plasmoquinina y la mepacrina. La cloroquina, resultado de la introducción de un átomo de cloro, ha visto potenciada la acción antimalárica. Un nueva generación de quimioterapeúticos superior por su potencia y tolerancia viene representada por el proguanil que si bien mantiene en su estructura el cloro no presenta el ciclo nitrogenado típico.

 

Así, desde mediados del siglo XX la introducción generalizada de los antibióticos en la práctica médica ha cambiado de forma radical el cuadro de las enfermedades que constituyen los principales padecimientos de la especie humana. La incidencia de las enfermedades infecciosas como causa de muerte, a excepción de los países más pobres, ha sido drásticamente disminuida, siendo desplazadas del primer lugar que ocupaban antes del  descubrimiento y aplicación de los antibióticos.


 

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En 1929, el consorcio alemán IG Farbenindustrie abrió un Instituto de Investigaciones sobre  anatomía patológica y bacteriología en el cual tres años después el Dr. Gerhard Domagk descubriría la acción antibiótica de un colorante rojo, el prontosil. Sus investigaciones demostraron que este colorante preservaba la vida de ratones de laboratorio a los que se inoculaban dosis letales de estafilococos y estreptococos hematolíticos. Antes de concluir sus estudios farmacológicos, ante la desesperación de ver a su hija gravemente afectada por una infección de estreptococos, le aplicó el medicamento y pudo así salvarle la vida. Domagk no divulgó este resultado hasta que se completaron los estudios clínicos y farmacológicos sobre el alcance de estas sulfas.

Frente a este cuadro contradictorio pero esperanzador, los avances han sido pocos en el campo del tratamiento de las infecciones virales. Una dirección prometedora que está siendo intensamente investigada es la producción y el empleo de las sustancias llamadas interferones.  

 

El descubrimiento de una proteína que manifestaba propiedad antiviral data de 1957. El nombre de interferón fue acuñado porque ellos interfieren en la replicación del material genético en las células extrañas.La continuación de estas investigaciones demostró la existencia de tres tipos de interferones producidos por las células humanas el interferon alfa, el beta y el ganma. Se ha reportado el interferón omega que se encuentra menos definido. En términos de su actividad biológica ellos presentan similares efectos antivirales, antiproliferativos y antitumorales pero difieren en sus propiedades inmunomodulatorias. Desde el punto de vista químico son polipéptidos que contienen respectivamente 166, 166 y 146 unidades de aminoácidos en la cadena, los dos últimos glicosilados.  Se diferencian también por el tipo de células que los producen en el organismo humano: los interferones alfa se producen fundamentalmente por los leucocitos, los beta por las células epiteliales y macrófagos  y los ganma únicamente por las células linfocitos – T.

 

Debido a su actividad natural, limitada toxicidad y elaboración mediante tecnología de ADN recombinante, se ha estudiado  su uso clínico en diversas enfermedades como la esclerosis múltiple o la hepatitis B y C y ha supuesto una revolución en la terapia frente a la falta de alternativas existentes hasta su aparición [15]. A partir de los años 80, con las técnicas del ADN recombinante se han manipulado genéticamente bacterias para producir interferones lo que ha posibilitado la disponibilidad de las cantidades necesarias para la ampliación de los ensayos clínicos a fin de establecer los niveles, las dosis y los efectos secundarios.


 

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La historia de los interferones marca los inicios de la biotecnología en Cuba. Para materializar este despegue se contó con la asesoría, en 1980,  de especialistas del Hospital MD Anderson de Houston. Los primeros investigadores cubanos que se entrenaron en este campo, el Dr. Manuel Limonta y la Dra. Victoria Ramírez, viajaron primero a Houston y luego a Helsinki. En Finlandia, bajo la dirección del Dr Kari Cantell adquirieron un entrenamiento de primera línea en las técnicas de trabajo con los interferones. Uno de los logros iniciales de la biotecnología cubana fue precisamente la producción de interferón de una alta calidad, y en cantidades suficientes para su empleo en el combate contra una epidemia de dengue hemorrágico que se desató en 1981, y que atacó especialmente a la población infantil. En la actualidad la producción de interferón en Cuba cubre sus necesidades internas y se exporta a otros países para una variedad de tratamiento terapéuticos [16].

Un hecho al parecer aislado pero que se inserta en las investigaciones antimicrobianas es el descubrimiento de la ciclosporina realizado en 1969 por el bióquímico suizo Jean Francois Borel (1933- ). Con el aislamiento de la ciclosporina A, un metabolito undecapéptido del hongo Tolypocladium inflatum, traído desde tierras noruegas, se creyó disponer de un prototipo para una nueva generación de agentes antifúngicos. Sin embargo su demostrada actividad  inmunodepresora, y su controlada toxicidad lo convirtió en el inmunodepresor que exigía, a fines de los setenta, la cirugía de los trasplantes para combatir el rechazo de los órganos injertados.

 

Entre los investigadores de los laboratorios de Sandoz-Pharma donde tiene lugar el trascendente descubrimiento, se afirma que surgieron discrepancias sobre la prioridad en el hallazgo. Lo cierto es que el Programa General de Screening de la empresa farmacéutica suiza, instaurado por excelentes científicos, evitaba que un producto con potencial capacidad inmunodepresora pudiera pasar las pruebas sin ser detectado. A Borel le asiste la intuición para no pasar por alto el resultado de las primeras pruebas y apostar por el cambio de rumbo de una investigación sobre un antibiótico hacia una sustancia que revolucionaría la clínica de los trasplantes de órganos [17].

 

Hasta hoy el medio probadamente efectivo para combatir las infecciones virales es la inmunización. La inmunización con una vacuna antiviral estimula la producción de anticuerpos que protegen al vacunado cuando vuelva a ponerse en contacto con el mismo virus. La preparación de las vacunas pueden seguir tres métodos: a partir de microorganismos muertos por la acción del calor o de agentes químicos (vacuna de la fiebre tifoidea); mediante el empleo de la toxina inactivada producida por el microorganismo (toxoide antitetánico); o por medio de la atenuación del virus de manera que no pueda causar la enfermedad (vacuna del sarampión).

 

Una muestra de las vías empleadas por los investigadores hacia la mitad del siglo XX para desarrollar vacunas que lograran éxitos frente a enfermedades que se comportaban aún como verdaderos flagelos de la humanidad fue el descubrimiento de la vacuna contra la poliomielitis.


Desde inicios de los setenta en los laboratorios de la Sandoz-Pharma se investigaba la ciclosporina como un antibiótico antifúngico, pero su espectro de acción fue demasiado estrecho para tener un uso clínico. En 1976, el jefe del Departamento de Inmunología Jean Borel publica el efecto inmunodepresor observado en la ciclosporina A. Seis años después era introducida en los protocolos de inmunosupresión, a escala mundial. Modifica de manera espectacular la presentación clínica del rechazo, y aumenta considerablemente la tasa de supervivencia de los injertos cardiacos, hepáticos o pancreáticos. Otros efectos secundarios, generalmente de tipo dosis dependiente, serán rápidamente identificados y, con frecuencia, evitados y corregidos. Imagen: www.heartandcoeur.com/page_borel.php

En un país como los Estados Unidos, el año 1952 se inscribía como el peor en las cifras de incidencia de la enfermedad que traía la terrible parálisis de niños y adultos. Dos investigadores por rutas distintas se esforzaban por encontrar la fórmula exitosa de la vacuna contra la poliomielitis. En 1947 Jonas Salk (1914 – 1995) se encontraba al frente del  laboratorio de las investigaciones sobre los virus de la Universidad de Pittsburg. Salk ensayó todas las vías conocidas para encontrar la cepas de los virus activos y aplicar los métodos químicos para matarlos pero mantener la respuesta inmune eficaz del organismo al detectar su presencia en el torrente sanguíneo. La acción del formaldehído como agente químico según un procedimiento cuidadosamente controlado le condujo a la cepa necesitada. En el propio año de 1952, Salk aplicó su vacuna a voluntarios, así como a él, su mujer y sus hijos. Un año después publicaba sus exitosos resultados en el Journal of the American Medical Association y poco después se realizaba un a campaña masiva de la población escolar [18].

 

Por estos tiempos un doctor polaco, Albert Sabin (1906- ), que aún joven había emigrado hacia los Estados Unidos para escapar del antisemitismo oficial que debió sufrir su familia, se encontraba investigando en el Hospital Infantil de Cincinatti, el desarrollo de una vacuna oral que empleara una cepa no virulenta, pero viva de la poliomielitis.

 

Sabin había observado que a diferencia de otras enfermedades, la poliomielitis no observaba altas tasas de incidencia de la forma severa de la enfermedad en poblaciones infantiles expuestas a pobres condiciones sanitarias. Estudios posteriores demostraron que la sangre de los niños en tales lugares presentaban los anticuerpos protectores de la enfermedad sin manifestar ninguna secuela típica de la polio. De estos hechos Sabin infirió que estos niños debieron enfrentarse a cepas debilitadas del virus de la polio, que habían producido la enfermedad sin expresar síntomas severos.

 

El doctor Sabin recorrió el mundo buscando estas cepas atenuadas del virus y encontró tres. Febrilmente se dispuso a producir la vacuna oral “viva” de Sabin. En 1957, la Organización Mundial de la Salud aprobó la práctica de esta vacuna que podía administrarse en un caramelo o una cucharadita de sirope. En diferentes regiones de Rusia, Holanda, México, Chile y Japón se ensayó con éxito la vacunación de los niños [19] .


 

 

A pesar de las ventajas reconocidas para la vacuna de Sabin, esta no fue aplicada en los Estados Unidos hasta 1960, cuando en diferentes países se habían vacunado ya más de 80 millones de personas. La superioridad de la vacuna de Sabin no sólo radica en su fácil administración para la población infantil sino en que la vacuna “viva” confiere inmunidad intestinal y orgánica, mientras que la vacuna muerta impide el desarrollo de la enfermedad pero la persona puede alojar el virus al nivel intestinal sirviendo así como transmisor de la enfermedad. Además la vacuna de Sabin produce una inmunidad permanente a lo largo de la vida mientras la de Salk es necesario “reactivarla”en diferentes plazos.

Imagen: www.cincinnatichildrens.org/about/history/sabin.htm#discovery


La página del descubrimiento de una vacuna tan importante como la BCG estuvo enturbiada por un acontecimiento que estremeció al mundo y representa un ejemplo de lo que puede provocar una negligencia humana. Al esfuerzo de dos investigadores franceses y de los colectivos que ellos representaron debemos el desarrollo de la primera vacuna contra la tuberculosis, que llega  nuestro días con el nombre de BCG, aunque no muchos conozcan que esta sigla abrevia el nombre de vacuna del bacilo Calmette – Guerin.

 

Hacia fines del XIX a Albert Calmette (1863-1933) se le encargó la dirección de un Instituto de investigación en la ciudad industrial de Lille, y allí fundó una institución bajo el modelo del Instituto Pasteur de París donde desplegó su trabajo durante 26 años. En particular las investigaciones sobre la tuberculosis se iniciaron entonces al lado del veterinario Jean Marie Camille Guérin (1872 – 1961). Allí los sorprende la ocupación alemana de Lille en 1915. Son detenidas las investigaciones y buena parte del material científico es robado o destruido. Fue al final de este triste período que muere la mujer de Guérin abatida por una meningitis tuberculosa.

 

Cuando terminó la contienda, Calmette regresa a París y  es nombrado subdirector del Instituto Pasteur. Guérin se queda en Lille ocupando una importante responsabilidad en la institución de la ciudad. Sus investigaciones sobre la vacuna de la tuberculosis concluyen con el aislamiento de la cepa efectiva para la reacción inmunológica pero totalmente inactivada  y en 1924 publican sus resultados con lo cual se inicia en Francia y otros países un amplio plan de vacunaciones. Una fuerte polémica entre defensores y detractores se desata sobre la eficacia de la vacuna. Pero la tragedia los envuelve en el caso de Lübeck donde según se comprobó meses después la negligencia cobró la vida de 77 niños de un total de 230 vacunados con la BCG contaminada [20].


 

www.pasteur-international.org/

histoire/personnalites.html

Calmette tuvo formación militar en la época de la Francia colonial y recorrió así diferentes áreas geográficas dónde las enfermedades del clima tropical arrasaban sus poblaciones y se ensañaban especialmente en la tropa joven de las potencias coloniales. Precisamente obtuvo su grado de doctor en 1886 en un tema sobre etiología de enfermedades tropicales. Desarrolló junto a Guérin la vacuna BCG que tantas muertes ha evitado a la humanidad. En 1930 afrontaron el momento dramático de la muerte en Lübeck de  77 niños de un total de 230 vacunados.  La Conferencia internacional contra la tuberculosis, reunida en Oslo este año, manifestó su confianza plena en la BCG, a pesar de la tragedia de Lübeck. Durante 16 largos meses se extendieron las investigaciones judiciales y científicas. La vacuna BCG había sido contaminada con el bacilo virulento procedente de los laboratorios del Instituto Koch, por la acción negligente de personas que resultaron condenados. Pero Calmette terminó el proceso abatido física y moralmente. Un año después muere al contraer una neumonía de la cual no se recupera.    

En el combate de la malaria, flagelo de la población más indefensa de los países pobres,  se destaca la labor de una gloria de Hispanoamérica, el científico colombiano Manuel Elkin Patarroyo (1946- ). Patarroyo, graduado de medicina en la Universidad Nacional de Bogotá, y especializado en bioquímica en Instituciones líderes como el Instituto Karolinska de Estocolmo o la Universidad neoyorquina de Rockefeller, desarrolló en su laboratorio de Inmunología creado en la década de los 70 en Bogota una vacuna contra la malaria que por primera vez en la historia es sintetizada por vía química. La vacuna es un combinado de proteínas de baja masa molecular que desde 1986 ha sido ensayada en más de 30 000 personas mostrando una eficiencia próxima a un 60% [21] .

 

A partir de la década del setenta la Organización Mundial de la Salud (OMS) desarrolló  una estrategia global de vacunación que recibió el nombre de Programa Ampliado de Inmunizaciones  (PAI). Las seis vacunas incluidas en el programa pretendían prevenir, sobre todo en la población mundial infantil, seis enfermedades que constituían graves problemas de salud: tuberculosis, poliomielitis, difteria, tétanos, tosferina y sarampión.

 

En este momento la situación era escalofriante: la cobertura de vacunación contra estas enfermedades alcanzaba sólo a un cinco por ciento de los niños a escala planetaria. Al concluir el siglo los indicadores de salud muestran un avance considerable pero aún un 20% de los infantes no reciben la protección que le brindan las vacunas establecidas por el PAI. Esto significa, según estimaciones de los especialistas, que unos dos millones de criaturas mueren anualmente en su primer segmento de vida por no contar con la cobertura del PAI.

 

A principios de los años ochenta la producción de las vacunas han comenzado a girar desde los métodos clásicos que han sido desarrollados bajo los paradigmas de Pasteur y Ehrlich  hacia las técnicas del ADN recombinante, que se auxilia de microorganismos manipulados genéticamente para producir los antígenos necesarios que inducen la respuesta inmune en el organismo humano. Por esta ruta en la actualidad se producen en los países desarrollados dos tipos de vacunas efectivas contra enfermedades que constituyen problemas de salud al nivel mundial: la hepatitis B y la infección causada por el Haemophilus influenzae tipo b. Con certeza nuevos logros se están cosechando en la ultima generación biotecnológica.

 

Cuba representa un ejemplo de país en vías de desarrollo que tiene en la salud y en el programa para la vida una elevada prioridad. El impacto que ha tenido el programa de vacunación cubano sobre las enfermedades incluidas por la O.M.S. en su Programa Ampliado de Inmunizaciones (P.A.I) se manifiesta en la erradicación de la poliomielitis, el sarampión, y la difteria. Por su parte la tosferina y el tétanos han dejado de constituir problemas de salud, presentando una tasa de incidencia menor a uno por millón de habitantes.


Patarroyo se ha convertido en un ejemplo de profesional honrado y comprometido con las causas justas de la humanidad. Ha legado su descubrimiento a la Organización Mundial de la Salud y se ha negado a conceder la patente a las transnacionales que inmediatamente comercializarían el producto a precios inalcanzables para la mayoría de los seres que en África, Asia o América Latina deben contraer la enfermedad. Paradójicamente, este altruismo ha sido recompensado con el embargo de la Fundación San Juan de Dios que subvencionaba al Instituto de Inmunología fundado por Patarroyo en Colombia, razón por la que en 2001 se paralizaron sus investigaciones que debieron trasladarse a España.  

Imagen: www.colombia.com/biografias/autonoticias/DetalleNoticia554.asp


Los esfuerzos que el estado cubano viene realizando en el desarrollo de las investigaciones y la industria de la Biotecnología se tradujeron en importantes logros en el campo de la salud. El cuadro de epidemias de meningoencefalitis que sufrió el país en los años 70 y 80, tuvo como respuesta el desarrollo de la única vacuna en el mundo efectiva contra los meningococos del serogrupo B y ya desde 1990 la vacunación de toda la población infantil menor de un año ha permitido reducir las cifras de incidencia de la enfermedad a menos de uno por cada 100 mil habitantes. Una segunda vacuna creada y producida por via biotecnológica es la vacuna recombinante contra la hepatitis B que ha permitido que en la actualidad toda la población cubana hasta los 20 años este inmunizada contra esta enfermedad.  Generaciones de especialistas cubanos trabajan sin desmayo en el desarrollo de nuevas estrategias vacunales [22].

 

Avanzando en otro frente, el mundo conoció de la relación entre genética y compatibilidad de los tejidos en la década de los cincuenta. El inmunólogo francés Jean B. Dausset (1916- ) daba luz sobre el sistema que agrupa los genes específicos de los antígenos de un individuo. Paralelamente con los trabajos de Dausset, el genetista estadounidense George D. Snell (1903 –1996), al investigar con ratones trasplantados, identificó el locus genético dónde se almacena la información antigénica de los mamíferos. Sus descubrimientos permitieron establecer una correspondencia entre donantes y receptores de órganos, de manera similar a como se establecen las compatibilidades sanguíneas. Estos trabajos también han contribuido al desarrollo de terapias inmunológicas contra el cáncer [23].  

 

Un paso trascendental hacia la comprensión íntima de la acción de los anticuerpos fue dado por el bioquímico inglés Rodney Robert Porter (1917 – 1985) al descubrir la estructura de su cadena peptídica. Porter que había investigado la química de las proteínas y alcanzado su doctorado en Cambridge bajo la supervisión del Dr. F. Sanger, inició los estudios de los anticuerpos en 1948 y poco después debió interrumpirlos hasta poder reanudarlos en 1959 y coronarlo tres años después mientras laboraba en la célebre institución St. Mary’s Hospital Medical School de Londres [24].

 

En la importante esfera que representa el mecanismo de respuesta inmunitaria  hoy se conoce que las poblaciones de células defensoras están integradas por una clase variada de anticuerpos que se hallan naturalmente capacitados para atacar distintos puntos del antígeno invasor, por lo que han sido denominados policlonales.


 

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Con sano orgullo Cuba se proclama capital latinoamericana de la Biotecnología. Al hacerlo reconoce que los logros alcanzados por sus instituciones científicas estarán siempre al servicio de la humanidad, bien alejados de todo mezquino interés comercial o bélico. Tres décadas de sostenida inversión permiten exhibir solo en el oeste de la Habana la agrupación de cuarenta instituciones dedicadas a la investigación, producción y comercialización de productos médico – farmacéuticos y equipos de alta tecnología, que de modo integrado y con un gran sentido de colaboración se han granjeado el reconocimiento de autoridades de salud, instituciones científicas, compañías comercializadoras y líderes de opinión de numerosos países. 

Hace varias décadas que la ciencia aplicada viene intentando fabricar líneas de anticuerpos puros en forma artificial, es decir, inmunosueros capaces de detectar y enfrentarse a una parte específica del antígeno con la esperanza de poder vencerlo. Entre 1973 y 1975, un químico argentino, César Milstein (1927- 2002 ), insertado en el grupo líder de la Biología Molecular comandado por Fred Sanger en Cambridge, se convierte en una de las figuras protagónicas de los grandes descubrimientos en torno a los anticuerpos monoclonales. Milstein junto a su colega el bioquímico alemán, de pasantía estos dos años en Cambridge, George Kohler (1946 – 1995) lograron describir la técnica del hibridoma para producir anticuerpos monoclonales, de una pureza máxima, y por lo tanto con mayor eficacia en cuanto a la detección y posible curación de enfermedades [25].

 

La técnica del hibridoma permite salvar el obstáculo que supone cultivar células de linfocitos y posibilita obtener su rápida multiplicación al fusionarse con una célula tumoral que crece y se divide indefinidamente al tiempo que conserva la información genética de los linfocitos que resultan clonados. Esta unión se logra introduciendo ambas células en polietilenglicol con lo que se fusionan las membranas. Este colosal hallazgo le valió a Milstein, compartir con Kohler y el inmunólogo danés Niels K. Jerne el Premio Nobel de Medicina de 1984.

 

Los anticuerpos monoclonales pueden dirigirse contra un blanco específico y tienen por lo tanto una enorme diversidad de aplicaciones en diagnósticos, tratamientos oncológicos, y en la producción de vacunas de nueva generación. En cuanto a sus posibilidades de diagnosis para la realización de trasplantes, el uso de los monoclonales permitiría establecer el grado de afinidad entre los órganos y el organismo receptor, de tal modo de diagnosticar de antemano si el órgano trasplantado sufrirá o no rechazo.


 

© The Nobel Foundation

César Milstein recibió su doctorado en Química en la Universidad de Buenos Aires. Beneficiado por una Beca en el Medical Center Research de Cambridge, bajo la dirección entonces de Frederick Sanger, se relaciona con lo más avanzado en el campo de la Biología Molecular. De regreso a la Argentina, se encarga de dirigir las investigaciones en este campo en el Instituto Nacional de Microbiología. Tras el golpe militar de 1962, este instituto fue intervenido y el trabajo de Milstein, perjudicado. En 1964 estaba nuevamente en el Medical Research Council de Cambridge, y fue durante ese mismo año que consiguió los primeros resultados que dos décadas más tarde lo harían merecedor del Premio Nobel de Medicina. En 1983, Cesar Milstein se convirtió en Jefe y Director de la División de Química de las Proteínas y Ácidos Nucleicos de la Universidad de Cambridge. La Ciencia latinoamericana ha debido sufrir en diferentes momentos de su Historia la torpe política de las dictaduras militares [26].


Aún cuando en el combate contra las enfermedades, la mejor estrategia será siempre el comprender las vías para prevenirlas y actuar en consecuencia, la humanidad en su lucha por la vida y su calidad ha conquistado a través de su comunidad científica todo tipo de herramienta, que no podrá excluir las terapias, para el apoyo y control del sistema inmune heredado por millones de años de evolución.

 

Si con el nacimiento del siglo se abrían paso las primeras vacunas, con  el decursar del siglo potentes sistemas de inmunización han permitido hacer retroceder la acción de los patógenos sobre el hombre. Cierra el siglo con la primera vacuna obtenida por vía química y esta gloria se debe a un hombre de la ciencia hispanoamericana.

La nueva era de la inmunización trae un revolucionario cambio conceptual. Se trabaja no ya en la prevención sino que el concepto se ha ampliado y ahora incluye la investigación de vacunas terapéuticas que contribuyan a desarrollar anticuerpos para controlar una enfermedad ya contraída por el organismo.

 

Otra dimensión en la que se investiga arduamente es en el desarrollo de las llamadas vacunas de ADN. En estas vacunas el antígeno es el propio ADN del microorganismo patógeno. La utilización del ADN representa una alternativa para combatir aquellas enfermedades  contra las cuales hayan fracasado los procedimientos  tradicionales. En esa dirección se encaminan las nuevas vacunas contra ese flagelo del siglo XX que es el virus humano de la inmunodeficiencia adquirida (VIH-SIDA).                

 

Al descubrimiento de los grupos sanguíneos de compatibilidad, se ha sumado la clasificación de la histocompatibilidad inmunológica sobre la base de la identificación genética a la respuesta a antígenos. Entretanto el control genético o la ingeniería genética resuelven integralmente el problema del rechazo, el siglo conoció la droga inmuno-depresora que ha permitido la solución clínica al problema del rechazo.

 

El hallazgo de los anticuerpos monoclonales, que tuvo entre sus protagonistas principales a un científico argentino, produjo una revolución en el proceso de reconocimiento y lectura de las células y de moléculas extrañas al sistema inmunológico, lo que permitirá el tratamiento terapéutico específico sobre las células tumorales y el desarrollo de técnicas diagnósticas muy precisas.

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