DEMENCIAS,BUSCANDO EN LOS RIESGOS GENÈTICOS

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Genética: Encontrar los factores de riesgo

Michael Eisenstein
Naturaleza 475 , S20-S22 (14 de julio de 2011) doi: 10.1038/475S20a
Publicado en línea 13 de julio 2011
Descubrimiento de genes relacionados con la enfermedad de Alzheimer puede ayudar a entender qué causa la enfermedad. Pero no es fácil.

Términos de materia:Genética y la genómica Neurociencia Psicología
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BSIP, chal / SPL

Más del 90 % de los casos de Alzheimer se manifiesta en personas mayores de 65 años de edad.

Titulares trompeta el descubrimiento de genes asociados con la enfermedad de Alzheimer con tanta frecuencia que uno podría pensar que las bases genéticas de la enfermedad seguramente debe ser trazado en su totalidad. Ciertamente, para los que desarrollan el inicio temprano, o la forma familiar de la enfermedad en la edad madura, la mayor parte de la culpa puede atribuirse a tres genes: APP, PSEN1 y PSEN2 . Cada uno de estos genes juega un papel en la producción de β-amiloide, cuya acumulación es muy pensado para provocar la neurodegeneración característica del trastorno.

Sin embargo, más del 90 % de los casos de Alzheimer son de la forma de inicio tardío, que generalmente se manifiesta en personas mayores de 65 años y parece haber un grupo independiente de factores de riesgo genéticos. Los esfuerzos para identificar los factores directamente implicados en el tratamiento y la acumulación de amiloide-β han producido al menos una docena de genes implicados en esta forma de la enfermedad, pero sus funciones aún no están claros y su contribución total no puede dar cuenta de los aproximadamente 60 a 80 % riesgo hereditario de la enfermedad de inicio tardío 1 .

Uno de los factores – una variante común del gen que codifica la apolipoproteína E (ApoE) – ha llegado a dominar el paisaje de la enfermedad de Alzheimer 2 . Sólo una copia de esta variante, llamada APOE4 , incrementa el riesgo de enfermedad cuatro veces, dos copias aumentar el riesgo se multiplicó por diez. «Si usted va a tratar de predecir quién va a tener Alzheimer, APOE es probablemente el equivalente al resto de los genes combinados «, dice Gerard Schellenberg, director de la sede en Estados Unidos la enfermedad de Alzheimer Consorcio de Genética.

A pesar de APOE juega un papel importante en la historia de la enfermedad de Alzheimer, que se basa en un gran elenco de apoyo. El descubrimiento de estos jugadores genética otros cobró impulso con la aparición de todo el genoma estudios de asociación (GWAS). En este enfoque, los investigadores analizan millones de polimorfismos de nucleótido único (SNPs) – variaciones dispersos por todo el genoma – en decenas de miles de personas afectadas y saludable. Mediante la búsqueda de variaciones genómicas que se correlaciona con la enfermedad, pueden descubrir genes o mutaciones dañinas.

Poder estadístico
Más de una docena de estudios GWAS en la enfermedad de Alzheimer han sido publicados, la mayoría de ellos de grandes consorcios en Europa y los Estados Unidos. Los estudios de este tipo son a menudo criticado por las asociaciones de encontrar falsos positivos, que no puede ser replicado por otros estudios, y los estudios de principios de los años la enfermedad de Alzheimer no fueron una excepción. Pero más tarde los esfuerzos de muchos SNPs analizados más en los genomas de una gran población de personas con poca variabilidad genética global entre ellos, el aumento de la potencia estadística y permitiendo a los científicos para identificar variantes en más de diez genes asociados con un mayor riesgo 3 , 4 , 5 .

En una reunión de 2009, por ejemplo, Philippe Amouyel, presidente de la iniciativa de programación conjunta de la UE sobre Enfermedades Neurodegenerativas, en comparación con los datos de la Universidad de Cardiff genetista Julie Williams, un colega desde hace mucho tiempo. «Nos encontramos con exactamente los mismos genes», recuerda Amouyel. «Esto fue muy importante porque refuerza el hecho de que estos genes no eran sólo aparecen a través de sesgo estadístico.»

Los resultados han sido aún más reforzada por la validación en grupos de estudio independientes, así como por el meta-análisis, que en conjunto examinar múltiples estudios y evaluar su potencia estadística. «Cuando la gente critica GWAS, la mejor respuesta es que cuando hacemos un estudio a gran escala, totalmente independiente, se obtiene el mismo resultado», dijo Schellenberg.

Los genes candidatos también tienen sentido biológico, ya que la mayoría están involucrados con el daño inflamatorio y alteraciones metabólicas que los científicos desde hace mucho tiempo asociado con la enfermedad (ver «los factores de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer»). «Es una variedad de genes que parecen estar asociados con el metabolismo de los lípidos y la respuesta inmune», dice Richard Mayeux, co-director de la Universidad de Columbia Taub Instituto para la Investigación sobre la Enfermedad de Alzheimer y el envejecimiento cerebral en Nueva York. «Esta era una especie de predecible, pero no teníamos los datos para el apoyo hasta ahora.» Es importante destacar que muchos de los genes interactúan también con la vía de β-amiloide, que sigue siendo ampliamente considerado como el disparador para el inicio de la enfermedad ( ver «las proteínas de pequeño, grandes pistas», página S12 ).

Sin embargo, estos genes recién descubiertos no resuelven ningún debate sobre el origen de la enfermedad – en todo caso, tienen el potencial de proporcionar soporte para muchos modelos diferentes de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. «Aquellos que han estado trabajando en independiente-amiloide vías dirá que la genética está demostrando, mientras que los que trabajan en amiloide dirá:» Mira, es como hemos dicho «, dice Christine Van Broeckhoven, un genetista molecular afiliados a Bélgica Universidad de Amberes.

Camión de reparto
Varios de los genes candidatos en empate múltiples vías, complicando aún más la imagen. Por ejemplo, clusterina (codificada por el CLU de genes), que es uno de los nuevos factores de riesgo más fuertemente asociados con la enfermedad de Alzheimer, se cree que está involucrado tanto en la agregación de β-amiloide y la limpieza. También es conocida como apolipoproteína J, y es el más conocido para ayudar a facilitar la trata de ApoE colesterol en el sistema nervioso central. Otro factor de riesgo, receptor del complemento 1 (CR1), es un componente importante de la respuesta inmune innata contra las infecciones, pero también está vinculada a la liquidación de circulación de β-amiloide. Sin embargo, las variantes en los genes, como CLU y CR1 hacer contribuciones relativamente pequeñas con el riesgo global, aumentando en aproximadamente un 15 % , así que tienen mucho menos efecto sobre el riesgo de APOE .

Exactamente como ApoE puede causar la enfermedad de Alzheimer es una cuestión de debate. Además de ser el transportador principal de colesterol y otros lípidos y moléculas solubles en lípidos en el sistema nervioso central, también se piensa para ayudar a eliminar β-amiloide en el cerebro, aunque el mecanismo todavía no está claro. Existen tres variantes principales del gen de la ApoE. La proteína producida por el alto riesgo APOE4 variante es la menos estable, de manera significativa alterar el movimiento del colesterol y de amiloide β-dentro del cerebro, mientras que APOE2 codifica una proteína que es más abundante y, de hecho confiere protección contra la enfermedad de Alzheimer en relación con el común APOE3 alelo.

ApoE también modula la respuesta inflamatoria al daño celular en el cerebro, señala Thomas Montine, director de neuropatología en la Universidad de Washington en Seattle. Esta reacción, mediada por el sistema inmune innato del cuerpo, podría ser activado por amiloide-β inducida por la muerte celular, pero también podría ser una respuesta a un trauma neurológico, tales como los accidentes cerebrovasculares. En cualquier caso, una respuesta inflamatoria prolongada puede resultar en la acumulación gradual de químicos tóxicos por productos que aceleran aún más la muerte de neuronas. Daño similar se observa en otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson. «Casi todas las hipótesis están cubiertos por APOE4 , «dice Amouyel.

Varios investigadores están convencidos de que el papel de la ApoE en el transporte de colesterol es la clave de su importancia en la enfermedad de Alzheimer. «El cerebro tiene un 25 % del contenido de colesterol del organismo, a pesar de que sólo representa el 2 % del peso corporal «, dice Jude Poirier, un neurobiólogo de la Universidad McGill en Montreal, Canadá. La capacidad del cerebro para volver a colocar, una propiedad conocida como plasticidad, depende de la capacidad de construir y estabilizar nuevas conexiones sinápticas. Esto a su vez requiere de colesterol, y los ratones que carecen de ApoE o expresar el APOE4 problemas variante exhibición espectacular en la reparación del daño sináptico. «ApoE es su último camión de reparto cuando usted necesita los lípidos para mantener o restablecer la plasticidad neuronal», dice Poirier.

Múltiples funciones
«Ahora estamos hablando de siete replicados fuertemente los factores genéticos, todos ellos relacionados con la homeostasis de los lípidos».
Este papel central de la ApoE es apoyado por la evidencia de que las variantes en varios otros genes relacionados con el colesterol también aumentan el riesgo de la enfermedad de Alzheimer. Uno de estos genes es PICALM , que codifica una proteína que ayuda a la ApoE en tráfico de lípidos, y otra es ABCA7 , que también está involucrado en el transporte de colesterol. «Ahora estamos hablando de seis o siete nuevos, muy reproducido factores genéticos, todos ellos relacionados con la homeostasis de los lípidos en el cerebro», dice Poirier.

ApoE también parece ser un puente entre la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos fisiológicos. «Las asociaciones con las enfermedades cardiovasculares y la diabetes son fuertes – que muy rara vez encuentran un estudio que no muestra esta asociación», dice Mayeux. «El problema es que solo un golpe o la presencia de la diabetes por sí sola no causa la enfermedad.» Pero los que llevan APOE4 y tienen diabetes tienen el doble de probabilidades que los no diabéticos con esta variante de presentar finalmente la enfermedad de Alzheimer 6 .

Otra pieza del APOE4 enigma es su relación con un mayor riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular. «Eso debería decirnos que tal vez su papel aquí es en realidad el metabolismo de lípidos en lugar de algunos β-amiloide-que interactúan exóticos esquema», dijo Schellenberg. En consecuencia, hay una cierta evidencia de que tomar estatinas, que bajan los niveles de colesterol, puede retrasar o prevenir el inicio del declive cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer, aunque los ensayos clínicos del uso de estatinas han dado resultados concluyentes.

CAROL Y WERNER MIKE, Visuals Unlimited / SPL

Los genes que regulan el colesterol se encuentra mutado en la enfermedad de Alzheimer, podría ser un tratamiento de estatinas?

Los datos disponibles no vincular estos temas diferentes juntas satisfactoriamente, pero ambiciosos proyectos que están en marcha podría ayudar. Por ejemplo, cuatro de los más grandes grupos de Alzheimer GWAS han unido sus fuerzas, formando un consorcio mega-conocido como el Proyecto Genoma Internacional de Alzheimer. El proyecto se basará en los datos de un total de 40.000 personas con la enfermedad de Alzheimer y controles no afectados, y tratará de un «mega-meta-análisis», profundizar en la búsqueda de factores de riesgo previamente pasados ​​por alto. «Estamos trabajando con más de 10 millones de SNPs», dice Amouyel. «Es una cobertura muy densa del mapa genómico».

El proyecto también tiene como objetivo identificar las características patológicas que se relacionan con genes específicos. Pero las diferencias en la toma de muestras y almacenamiento a través de los diferentes grupos tienden a complicar ese objetivo. Van Broeckhoven señala que para las cohortes GWAS muchos, los investigadores no tienen acceso a una detallada historia clínica o post-mortem de tejidos recolectados a través de protocolos estándar de autopsia. Esto llevó a una gran cantidad de datos valiosos que se pierda la enfermedad antes de que el estudio comenzara. «Sabiendo lo que sabemos hoy en día, tenemos que decir que hemos perdido muchas oportunidades en nuestros procedimientos de toma de muestras», dice Van Broeckhoven.

Exomes explorar
Los estudios GWAS son inherentemente limitada por la distribución de los SNP en el genoma conocido, dejando espacios que podrían ocultar las variantes que afectan el riesgo de la enfermedad. Debido a los retos derivados de los datos estadísticamente robusta para las variantes raras, estos estudios también se suele ignorar SNPs que se estima que ocurre en menos del 5 % de la población.

Sin embargo, la caída de los costos y aumentar la velocidad de secuenciación de ADN han hecho más fácil para los científicos que peine a través de todo el genoma, y ​​Schellenberg y sus colegas están planeando utilizar este método para llenar los espacios en blanco. Para ahorrar tiempo y dinero, su equipo planea centrarse inicialmente en el exoma – el subconjunto del genoma que contiene todos los genes que se expresan – en la búsqueda de mutaciones causales. «Prefiero tener 2.000 exomes secuenciado los genomas de 100», dice Schellenberg, «porque si usted está buscando algo raro debe tener una muestra grande.»

La antigua enfoques para encontrar los genes no se han extinguido ya sea, y varios investigadores continúan examinando los factores que se identificaron sobre la base de una asociación hipotética con la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, el grupo de Mayeux ha identificado varios SNPs asociados a la enfermedad en el SORL1 gen, que codifica una proteína que participa en la captación celular de APP. «Había un montón de escépticos, porque se trataba de un gen candidato, pero se sostiene en el último GWAS», dice Mayeux. El papel de SORL1 es también apoyada por pruebas funcionales: los ratones que producen niveles más bajos de la proteína que se acumulan más de amiloide-β en el cerebro 7 .

Montine grupo identificó a otro candidato durante la búsqueda de indicadores fisiológicos en la sangre o el líquido cefalorraquídeo que pueden indicar la aparición de la enfermedad de Alzheimer 8 . Cerebro factor neurotrófico derivado está vinculado a varios trastornos neurológicos, y los niveles de esta proteína demostró ser un poderoso predictor de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no hay una clara evidencia de un papel causal de las variaciones de este gen. «Hemos buscado y no pudo encontrar una asociación, sino que también no han secuenciado el gen completo todavía», dice Montine.

Toda una vida de daños
Un último componente del riesgo es probable que surjan de la interacción entre la predisposición genética y fisiológica insultos acumulado a lo largo de su vida. «En una enfermedad que es tan fuertemente relacionados con el envejecimiento, lo que hacemos y lo que he estado expuesto a lo largo de nuestra vida es probable que la figura es muy importante», dice Montine.

Por ejemplo, la diabetes y accidente cerebrovascular puede conducir a la producción de compuestos altamente reactivas conocidas como radicales libres, que inducen modificaciones químicas tóxicas en grasas, proteínas y ácidos nucleicos. Este tipo de estrés oxidativo parece ser una característica general en los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer, y podría dañar o matar a las neuronas. «Es un componente normal del envejecimiento, pero no hay hasta lesiones más radicales libres que se produce en las personas con Alzheimer», dice Montine. Las mitocondrias, los centros de energía de la célula, normalmente mantienen a raya el estrés oxidativo, y varios estudios en marcha para determinar si el ADN mitocondrial también contiene factores de riesgo para la enfermedad de Alzheimer.

Los intentos de entender el aspecto del medio ambiente frente a los mismos problemas que enfrentan los genetistas: es largo y costoso de adquirir datos, analizarlos y luego construir las hipótesis que pueden resultar significativas para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento. «La genética define la relevancia pero no al mecanismo», dice Montine, «y ahora le toca a los investigadores para tratar de averiguar cómo funcionan las cosas.»

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