DEMENCIAS-VACUNAS PERSIGUIENDO UN SUEÑO

Vacunas: Persiguiendo un sueño

Jim Schnabel
Naturaleza 475 , S18-S19 (14 de julio de 2011) doi: 10.1038/475S18a
Publicado en línea 13 de julio 2011
Después de una década de decepciones, esperanzas para el éxito de la vacuna contra el Alzheimer que mejora los síntomas y, finalmente, previene la enfermedad están aumentando de nuevo.

Términos de materia:Neurociencia La investigación médica
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Usando los poderes formidables del sistema inmunológico para atacar a una de las proteínas propias del cuerpo parece como un enfoque de riesgo. Pero esto es lo que casi todas las vacunas, o inmunoterapias contra la enfermedad de Alzheimer como objetivo hacer. Su objetivo es β-amiloide, una proteína producida por las neuronas pequeñas. Los científicos no saben cuál es la función β-amiloide evolucionado para tener en sus reuniones ordinarias, de libre flotación formulario. Pero sí saben que es inusualmente propensos a apegarse a copias de sí mismo, y que este proceso de agregación parece ser el detonante principal para la enfermedad de Alzheimer.

La primera vacuna contra la enfermedad de Alzheimer – con sede en Dublín Elan Pharmaceuticals ‘AN-1792 – se basó en una forma particularmente propensas a la agregación de amiloide-β se conoce como Aß42. En los ratones que tenían Alzheimer como de depósitos, o «placas», de β-amiloide en sus cerebros, que parecía muy prometedora: se provocó una tormenta de anticuerpos anti-β-amiloide que se disolvieron las placas en ratones más viejos y se detuvo la formación de placas en los más jóvenes. Pero en los seres humanos, UN-1792 fue un desastre. Elan detuvo su primer gran ensayo clínico en 2002, después de que los pacientes desarrollaron meningoencefalitis, una inflamación del cerebro y las membranas que fue causado al parecer por las células inmunes rogue 1 .

La mayoría de los esfuerzos posteriores han ido un poco mejor. Más suave, la segunda generación de vacunas activas contra la β-amiloide se encuentran todavía en ensayos clínicos, pero muchos investigadores sospechan que estos no serán lo suficientemente fuertes como para provocar una respuesta de anticuerpos suficientes en pacientes de edad avanzada con sistemas inmunológicos débiles. Infusiones pasiva de la vacuna cultivada en el laboratorio anti-β-amiloide anticuerpos están diseñados para sortear este problema, pero no han obtenido buenos resultados en ensayos clínicos.

«Estamos en el campo han tenido que mirar atrás y decir, ¿qué hicimos mal?», Dice Norman Relkin, un neurólogo del Weill Cornell Medical College, parte de la Universidad de Cornell en Nueva York.

Pero a pesar de estas decepciones, hay indicios de éxito clínico de una dirección sorprendente – que podría llevar a una mejor comprensión de la enfermedad de Alzheimer y de las terapias preventivas y que realmente funcionan.

La vacuna que ha elevado las esperanzas de algunos investigadores es una mezcla de anticuerpos combinados de sangre humana donada. Conocida como la inmunoglobulina intravenosa (IgIV), que ha sido comercializado como un refuerzo general de anticuerpos basados ​​en la inmunidad en las personas que carecen de ella por razones genéticas, y como moderador de algunas enfermedades autoinmunes raras.

La idea de utilizar IgIV para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer ocurrió Relkin y su colega Marc Weksler después de que descubrieron, en 2002, que las personas con la enfermedad de Alzheimer tienen niveles más bajos de anticuerpos anti-β-amiloide en la sangre de las personas cognitivamente normales de la misma edad . Se decidió crear un pequeño estudio de 6 meses de la IgIV en ocho de los pacientes de Relkin. «El concepto era simplemente devolver estos anticuerpos, ya que la IgIV se deriva del plasma de individuos jóvenes que tienden a tener niveles más altos», dice Relkin.

Los resultados fueron sorprendentemente buenos: seis pacientes mejoraron sus puntuaciones cognitivas, y un séptimo estabilizado. En un ensayo más grande de los 24 pacientes, Relkin nuevo encontrado indicios de que IgIV de trabajo: el grupo de placebo de ocho personas empeorado como se esperaba, pero casi todos los 16 pacientes tratados mejoraron moderadamente en ambos cognitivo y medidas de calidad de vida durante los primeros 6 meses (ref. 2 ). Sus mejoras fueron más o menos equivalente a dar marcha atrás al reloj de 6-18 meses. Lo que es más, se quedaron en esos niveles durante el tiempo que el tratamiento continuado – más de dos años en algunos casos.

La inyección de realismo
Los resultados de los ensayos pequeños a menudo no logran sostenerse en ensayos más amplios. Pero los resultados Relkin han inspirado un poco de optimismo – y algunos fuera de la etiqueta de prescripción de IgIV para la enfermedad de Alzheimer – debido a que el cognitivo mejorado y las puntuaciones conductuales fueron dosis-dependientes y se han visto respaldados por los cambios en los marcadores biológicos, como la reducción de los niveles de amiloide-β en cefalorraquídeo fluido y la contracción del cerebro reducido. De hecho, Relkin dice, la contracción del cerebro es «hacia el rango normal en las personas que recibieron la dosis más adecuada, que es un hallazgo muy provocativo».

Los EE.UU. Instituto Nacional del Envejecimiento, junto con BioScience de Deerfield, Illinois, uno de varios productores de IgIV Baxter, está patrocinando un estudio de seguimiento en 400 individuos con enfermedad de Alzheimer. Los resultados podrían estar listos a finales de 2012. Si la prueba tiene éxito, podría dar lugar a la primera terapia de la enfermedad de Alzheimer aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.UU., que modifica la enfermedad, y no sólo trata los síntomas.

Pero esto no sería el fin de la historia de la enfermedad de Alzheimer, más que el final del principio. IgIV tiene varias deficiencias. En primer lugar, los que parecían beneficiarse del tratamiento tenían sólo modestas ganancias. «No he visto a nadie volver a inscribirse en las clases de educación de adultos», dice Weksler. En segundo lugar, parece que hay una ventana de tiempo limitado cuando la terapia es efectiva. En los pequeños estudios realizados hasta la fecha, los pacientes que iniciaron tratamiento con IgIV más tarde en el curso de la enfermedad parecía más probable que sigan agravando.

También hay problemas de costo y disponibilidad. IgIV se infunde a dosis altas cada dos semanas en estos estudios, los pacientes y puede ser que necesite para el resto de sus vidas, a un costo de miles de dólares EE.UU. por infusión. Peor aún, la capacidad de producción de productos de la sangre de donantes humanos es limitada, y la demanda de IgIV en pacientes con Alzheimer y sus familias rápidamente se superará la oferta. «Necesitamos la próxima generación de productos que son más fáciles de producir y se basan en la IgIV mecanismos de acción», dice Relkin.

A diferencia de la mayoría de las vacunas de Alzheimer, con IgIV tiene varios mecanismos plausibles. Aunque algunos de sus anticuerpos pueden mantener los agregados de β-amiloide en el cheque, otros pueden contrarrestar la inflamación del cerebro y reducir los agregados de la proteína tau, que también contribuyen a la demencia. «Estamos hablando de una enfermedad compleja que tiene muchos diferentes procesos patológicos que tienen lugar de forma secuencial o en paralelo», dice Relkin. «Así que la IgIV en este sentido, es ideal.»

Por el contrario, AN-1792 y otras vacunas de las grandes farmacéuticas de Alzheimer se han dirigido directamente a amiloide-β en su estado natural, de una sola copia de la forma, así como en las fibrillas – la larga, insolubles, por lo que la placa de agregados que muestran de forma prominente en el cerebro y los vasos sanguíneos cerebrales de los pacientes de Alzheimer. La falta de éxito con estas vacunas sugiere que una sola copia y fibrillas de amiloide-β podría no ser la mejor, en pacientes que ya tienen demencia.

Hasta ahora, para todas estas vacunas, sólo ha habido un estudio publicado la eficacia: un ensayo de fase II de la infusión pasiva de anticuerpos Elan bapineuzumab, anti-β-amiloide. Los efectos beneficiosos de bapineuzumab parecía débil o inexistente y, peor aún, en altas dosis causó el edema cerebral y microhemorragias asociado en algunos pacientes con β-amiloide vascular pesados ​​depósitos de 3 . Los estudios de autopsia y de imagen cerebral de bapineuzumab seleccionados y AN-1792 beneficiarios indican que estas vacunas pueden fallar para retrasar el progreso de la demencia, incluso cuando tienen éxito en la reducción de las placas de amiloide-β en el cerebro 4 .

ILUSTRACIÓN DE GRACIA LAM

Una de las razones para estos resultados decepcionantes puede ser que la dirección de las vacunas sólo β-amiloide y no hacer nada para contrarrestar la inflamación del cerebro o de los agregados de tau. Otra posibilidad es que son menos eficaces para eliminar los pequeños grupos, solubles de β-amiloide conocidos como oligómeros, que son vistos ahora como mucho más tóxicas que las fibrillas y que parecen propiciar la aparición de los agregados de tau 5 (ver «las proteínas Little, grandes pistas «, página S12 ).

Los efectos a corto plazo de la IgIV podría deberse a su capacidad de limpiar los β-amiloide oligómeros, Relkin dice. «Los estudios han sugerido que puede revertir los signos de deterioro de la memoria en ratones dentro de las 24 horas de administración de suero anti-oligómero anticuerpos», dice. «Es maravilloso que tenemos un potencial terapéutico, así como algo que nos está dirigiendo hacia nuevos caminos, nuevos mecanismos, en el estudio del problema.»

Vacunas sueño
En el futuro, las vacunas también se pueden utilizar para tratar a las personas que tienen una enfermedad menos avanzada y así podría obtener más beneficios. «Estamos avanzando hacia la idea de tratar a los pacientes con demencia muy leve o incluso antes de que desarrollen síntomas», dice Dennis Selkoe, neurólogo del Harvard Medical School e investigador desde hace mucho tiempo la enfermedad de Alzheimer.

«El sueño es ser capaz de darle a la gente una vacuna cuando están todavía en sus 20 o 30 años, para evitar que el proceso de la enfermedad incluso desde el comienzo», dice Cynthia Lemere, un neurobiólogo de Harvard que las pruebas de actividad anti-β-amiloide vacunas en los monos.

Lemere, Selkoe y otros creen que hasta que la demencia se establece, β-amiloide es el principal motor de la enfermedad. Incluso las vacunas existentes pueden funcionar bien en esta fase presintomática, manteniendo β-amiloide, en todas sus formas, dentro de niveles manejables.

Otros investigadores a favor de una vacuna universal de Alzheimer es que las hojas normales, una sola copia de amiloide-β solos y en lugar de objetivos estructuras que se encuentran sólo en los agregados de β-amiloide, particularmente oligómeros y fibrillas incipiente. De acuerdo con Relkin, la actividad natural anti-β-amiloide anti-cuerpos encontrados en IgIV parecen apuntar estas formas, en lugar de una sola copia de β-amiloide.

«Veo esto como patología específica de las estructuras, por lo que son objetivos ideales», dice Charles Lateral, investigador de una vacuna contra la enfermedad de Alzheimer en la Universidad de California, Irvine. «Creo que tendría mejor efecto terapéutico de esta manera, y los menores efectos secundarios.»

Para obtener anticuerpos frente a estos objetivos, Lateral y otros han vacunado a los animales con péptidos sintéticos que tienen la forma deseada, sino que contienen no humanos secuencias de aminoácidos, disminuyendo el riesgo de reacciones autoinmunes. Estas vacunas reducen la patología cerebral y mejorar los comportamientos relacionados con la memoria en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer, así como más amplio anti-β-amiloide vacunas hacer 6 . En principio, algunos de los anticuerpos agregados específicos provocada por estas vacunas se unen a los agregados de otra enfermedad ligada al cromosoma-proteínas, como la α -sinucleína en la enfermedad de Parkinson o las proteínas de priones en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), por lo que el mismo enfoque podría ser utilizado en contra de todas estas enfermedades.

Hasta ahora, ninguna de estas vacunas de tercera generación ha tenido el respaldo corporativo para llegar a los ensayos clínicos, pero eso podría cambiar rápidamente. «Si una de las vacunas existentes muestran un perfil de eficacia en los ensayos clínicos fuerte, entonces creo que el interés va hacia arriba», dice Lateral. En particular, daría la bienvenida a un éxito de IgIV, porque se cree que trabajar en el mismo principio que una vacuna contra el oligómero. «Sin embargo, los inversores tienden a agrupar a todos los inmunoterapias juntos», dice, «por lo que suben y bajan juntos a pesar de que pueden tener objetivos muy diferentes.»

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