Demencia con cuerpos de Lewy difusos

Las principales características clínicas de la demencia con cuerpos de Lewy difusos (DCL, también denominada demencia de cuerpos de Lewydemencia por cuerpos de Lewy) son el deterioro mental,parkinsonismo de intensidad variable, rasgos psicóticos como lasalucinaciones visuales (AV), y fluctuaciones del estado cognitivo que afectan especialmente a la atención y concentración.

Hasta la aparición en 1996 de los criterios diagnósticos del Taller Internacional del Consorcio para la Demencia con Cuerpos de Lewy, los casos de DCL solían ser erróneamente clasificados como enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EP) o la superposición de ambas.

Aún hoy la DCL es infradiagnosticada clínicamente. Constituye más del 10% de todos los casos de demencia que llegan a la necropsia, pero los estudios de muestras clínicas informan que sólo alrededor de un 5% tienen el síndrome de DCL.

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Epidemiología

No hay datos epidemiológicos fiables, pues no hay estudios poblacionales de esta entidad, pero en las series recientes la DCL podría constituir del 10% al 36% de las demencias, sólo sobrepasada por la EA, a la que frecuentemente se asocia. La edad de comienzo de la DCL suele ser entre los 70 y los 80 años, como ocurre con otras demencias degenerativas.

Algunos estudios longitudinales registran un curso evolutivo más rápido y un peor pronóstico que el de la EA, con una duración de la enfermedad menor para la DCL, mientras que otros estudios no encuentran diferencias significativas en este aspecto. En casi todas las series predomina el sexo masculino.

Aunque la mayor parte de la DCL es esporádica, hay unas cuantas familias en las que DCL y EP están determinadas genéticamente por anormalidades en el gen de la α-sinucleína, la proteína cuya agregación forma los cuerpos de Lewy. El gen puede tener una mutación, o presentar secuencias de repetición (duplicación o triplicación).

La presentación en tales familias puede ser tanto de EP como de DCL, aportando una fuerte evidencia de que estos dos trastornos comparten una base común. Las familias con una duplicación del gen solo tienen EP, sugiriendo que hay un efecto «dosis-dependiente», o sea que se requiere una mayor sobreproducción de α-sinucleína para desarrollar una histopatología cortical extensa que produzca demencia.

 

Anatomía patológica

Cuerpos de Lewy.

Cuerpos de Lewy

 

El hallazgo histológico definitorio de la DCL es la presencia en las neuronas corticales de los denominados cuerpos de Lewy (CL), inclusiones citoplasmáticas eosinófilas y redondeadas cuyo principal componente es la α-sinucleína, además de ubiquitina y proteínas de neurofilamento. Aparecen también abundantes placas de amiloide (como las de la EA), y escasos ovillos neurofibrilares.

Los CL fueron descritos por primera vez por Forster y Lewy in 1912 en el tronco cerebral de pacientes con la entonces llamada parálisis agitans (la EP). Más tarde, Hassler describió los CL corticales en la EP, pero no fue hasta 1961 en que Okazaki discutió acerca de su posible papel en asociación con demencia.

Los CL corticales son difíciles de detectar microscópicamente con las técnicas convencionales de hematoxilina-eosina, razón por la cual sólo se publicaron unos pocos casos antes de los años 80.

El desarrollo de métodos de tinción inmuno-citoquímica con anticuerpos, primero frente a la ubicuitina y más recientemente frente a la α-sinucleína, son los que han facilitado la visualización cortical de los CL, estimulando con ello la investigación dentro del espectro de los diferentes trastornos con CL (por ejemplo la EP con y sin demencia, y laDCL).

Los CL clásicos, definitorios de la EP, se localizan en las neuronas monoaminérgicas de la sustancia negra y en otros núcleos del tronco cerebral y diencéfalo. Tienen un centro denso eosinófilo, hialino, a veces laminado, y un halo más claro.

 

Los CL corticales, en cambio, tienen un contenido proteico fibrilar y lipídico muy similar al de los CL clásicos pero totalmente homogéneo, con propiedades histoquímicas como las del halo de aquellos, y su inmunorreactividad es algo diferente. Se distribuyen especialmente por el sistema límbico, áreas de asociación del neocórtex, diencéfalo y tronco encefálico.

Tan solo alrededor del 10-20% de los casos de DCL son «puros», es decir, sin otras alteraciones histopatológicasacompañantes. Estos pacientes son probablemente más jóvenes y más parkinsonianos. Pero los casos puros de DCLpueden tener un «pleno» de síntomas de DCL, lo que sugiere que la histopatología de cuerpos de Lewy por sí sola es causa suficiente para la aparición de los síntomas.

Otro 10-20% de casos presenta suficiente patología de placas y ovillos (estadios de Braak V y VI) como para ser acreedor de un diagnóstico histopatológico concomitante de EA. Estos pacientes tienen muchas más posibilidades de parecer clínicamente una EA, con índices bajos de las tres características centrales (AV, fluctuación y parkinsonismo) mediante las cuales los clínicos tratan de identificar a la DCL. Probablemente, esta es la razón principal del infradiagnóstico de la DCL referido anteriormente.

La mayoría de los casos de DCL tiene alguna histopatología del tipo Alzheimer, habitualmente placas de amiloide neocorticales e hipocámpicas. La mayor parte de estos casos tendrá las características clínicas típicas de la DCL.

Además de todo esto, se tiene que considerar la contribución de la histopatología vascular que podemos encontrar en hasta un 30% de casos de DCL. Esto puede modificar de nuevo el cuadro clínico, ya sea en términos de forma de comienzo y progresión, o de presencia de signos y síntomas focales.

Por lo tanto, es simplista pensar en una histopatología y un perfil clínico. El médico que hace el diagnóstico ha de ser consciente de la posibilidad de histopatología mixta y de un cuadro clínico mixto.

 

Pruebas complementarias

No hay ninguna prueba complementaria ni marcador biológico específico de esta enfermedad.

Trazados gráficos:

Según algunos autores el electroencefalograma (EEG) muestra enlentecimiento posterior y brotes ocasionales de ondas lentas o agudas.

Neuroimagen:

En comparación con la EA, la atrofia del lóbulo temporal es menos pronunciada en la DCL, mientras que la atrofiacerebral difusa (con su correspondiente dilatación ventricular ex vacuo) y las intensidades periventriculares y de la sustancia blanca tampoco diferencian la DCL de la EA o de la Demencia Vascular (DV). Los estudios de neuroimagen funcional con SPECT (tomografía computadorizada de emisión de fotón único) y PET (tomografía de emisión de positrones) han mostrado una hipoactividad parietotemporal similar en la EA y en la DCL, mientras que la hipoactividad occipital es más pronunciada en la DCL.

La función dopaminérgica nigroestriatal puede visualizarse mediante trazadores específicos para los transportadores pre-sinápticos de la dopamina (por ejemplo, mediante el carboximetoxi-iodofenil-tropano [CIT]-SPECT o PET). Estudios recientes que han utilizado este método han encontrado una función dopaminérgica gravemente deteriorada en la DCL, anormalidad que comparte con la EP pero no con la EA. Estos hallazgos sugieren que el [CIT]-SPECT podría ser especialmente útil en el futuro en el diagnóstico diferencial entre EA y DCL.

Genética:

En la actualidad, el estudio genético no se puede recomendar como parte del estudio diagnóstico rutinario. La mayor parte de los casos de DCL son esporádicos, y solo hay unos pocos casos de familias con enfermedad con CLautosómica dominante. El alelo APOE-ε4 (alelo ε4 de la apolipoproteína E) está muy difundido entre los casos de DCL, como ocurre en la EA, aunque ocurre menos en la EP.

La mayoría de los estudios no han encontrado asociaciones entre la DCL y los polimorfismos de genes involucrados en los casos de EA familiar. Sin embargo, la mutación APP717 (proteína precursora de amiloide 717) puede estar asociada a EA familiar y a CL corticales muy abundantes.

 

Cuadro clínico

Inicialmente esta demencia suele ser diagnosticada como EA o DV pero, posteriormente y ante la presencia de síntomas parkinsonianos, el clínico la clasifica como DCL.

En otros casos, los pacientes presentan inicialmente síntomas clásicos de la EP y más tarde desarrollan la demencia; solo una minoría de pacientes presenta inicialmente los síntomas de ambos trastornos.

Criterios del Taller Internacional del Consorcio para la DCL

Estos criterios fueron actualizados en Octubre de 2005:

Característica esencial (indispensable para el diagnóstico)

Demencia con declive cognitivo de carácter progresivo, de magnitud suficiente para interferir en la función social o laboral. Una alteración prominente de la memoria puede no ser evidente en las fases iniciales, pero habitualmente se desarrolla con la progresión de la enfermedad. Son típicos los déficits en la atención, en la función ejecutiva y en la capacidad visuoespacial.

Características centrales

Dos de las siguientes características definen un diagnóstico de demencia con cuerpos de Lewy probable, y la presencia de una sola de ellas indica el diagnóstico de demencia con cuerpos de Lewy posible:

  • Fluctuación de la capacidad cognitiva, con variaciones importantes de la atención y del estado de alerta.
  • Alucinaciones visuales complejas recurrentes, bien formadas y detalladas.
  • Signos motores espontáneos de parkinsonismo.

Características sugestivas

Una característica central más una característica sugestiva definen un diagnóstico de demencia con cuerpos de Lewy probable; ninguna característica central pero con una o más características sugestivas definen una demencia con cuerpos de Lewy posible:

  • Trastorno del sueño REM (Rapid Eye Movement – movimiento ocular rápido), que puede aparecer años antes del comienzo de la demencia o del parkinsonismo.
  • Grave sensibilidad a los neurolépticos, que ocurre hasta en el 50% de los pacientes con DCL.
  • Baja captación del transportador de la dopamina en los ganglios basales del cerebro, apreciada medianteSPECT o PET.

Características que apoyan el diagnóstico

  • Caídas repetidas y síncopes (desmayos).
  • Pérdidas de consciencia transitorias no explicadas por otras causas.
  • Disfunción del sistema nervioso autónomo.
  • Alucinaciones no visuales.
  • Delirios sistematizados.
  • Depresión.
  • Estructuras del lóbulo temporal medio relativamente conservadas mediante nuroimagen estructural (tomografía axial computadorizada —TAC— o resonancia magnética nuclear —RMN—).
  • Baja captación en el SPECT de difusión, con actividad occipital disminuida.
  • Baja captación en la escintigrafía miocárdica con metaiodobencilguanidina.
  • Prominente actividad de ondas lentas en el EEG, con ondas agudas transitorias del lóbulo temporal.

Características que hacen menos probable el diagnóstico

  • Enfermedad vascular cerebral, con signos neurológicos focales o lesiones vasculares en técnicas de neuroimagen.
  • Evidencia de otra enfermedad neurológica o sistémica que pudiese justificar total o parcialmente el cuadro clínico.
  • Parkinsonismo que solo aparece por primera vez en un estadio de demencia ya severa.

Secuencia temporal de los síntomas

La demencia con cuerpos de Lewy es diagnosticada cuando la demencia precede al parkinsonismo o aparece al mismo tiempo que este. La demencia de la enfermedad de Parkinson debería utilizarse para describir la demencia que aparece en el contexto de una enfermedad de Parkinson ya bien establecida. En el caso de los estudios de investigación que deban distinguir entre demencia con cuerpos de Lewy y demencia de la enfermedad de Parkinson, se recomienda que para diagnosticar demencia con cuerpos de Lewy se use como norma que la demencia no debería haber comenzado más allá de un año tras el inicio del parkinsonismo.

Son también frecuentes la atención lábil, la lentitud del pensamiento, la hipersomnia diurna, los estados de ausencia, los defectos ejecutivos y, especialmente, los defectos visuoespaciales y visuoconstructivos. A menudo el insight está preservado, a diferencia de los casos de EA.

 

Las fluctuaciones del rendimiento cognitivo se presentan de un día para otro o incluso en el mismo día, y son frecuentes los cuadros confusionales de origen desconocido, no atribuibles a factores externos ni médicos definidos.

Los signos parkinsonianos son, quizá, el rasgo más característico de la DCL. En algunos casos preceden a la demencia, de forma sutil o notoria, y los pacientes son diagnosticados durante meses o años de EP, con respuesta escasa y transitoria a la L-Dopa. Predomina la rigidez, que aparece precozmente en más de la mitad de los casos, pero son también frecuentes la bradicinesia, la falta de expresividad facial, los trastornos de la postura, marcha y reflejos posturales y, en menor medida, la hipofonía y el temblor. Estos rasgos pueden darse también en la EA, pero son más leves y tardíos y a veces asociados a CL corticales.

Las diferencias entre el parkinsonismo de la DCL y de la EP son escasas: el carácter simétrico, escaso temblor y poca respuesta al tratamiento con L-Dopa. Se aconseja no utilizar el diagnóstico de DCL cuando el parkinsonismo precede a la demencia en más de un año, calificándose estos casos de enfermedad de Parkinson con demencia.

El rasgo psicótico más claro es la presencia de AV, típicamente complejas y muy elaboradas, y de presentación precoz.

A veces las alucinaciones se acompañan de ideas delirantes, especialmente del tipo persecutorio, muy establecidos, elaborados y de fuerte contenido, a diferencia de los pobremente formados de la EA.

Los defectos en la percepción visual (distorsiones de tamaño, forma, movimiento o color), en combinación con defectos generales como escasa luz externa, confusión y deterioro cognitivo, juegan un papel clave en el desarrollo de las alucinaciones visuales, las identificaciones erróneas delirantes, las agnosias visuales y las incapacidades visuoconstructivas características de la DCL.

El trastorno del sueño REM se aprecia a menudo en personas con DCL. Durante los periodos de sueño REM el sujeto se mueve, gesticula y/o habla. Al despertarse, el sujeto puede sufrir una confusión más pronunciada entre sueño y realidad.

 

Evolución de la enfermedad

La mezcla de características clínicas y su orden de aparición en el curso de la enfermedad pueden variar de paciente a paciente, dependiendo de dónde estén localizadas predominantemente las lesiones histopatológicas. Por ejemplo, los pacientes con signos extrapiramidales precoces y prominentes muestran marcados cambios nigroestriatales, mientras que aquellos con alucinaciones y deterioro cogitivo tempranos tienen una pronunciada participación cortical o del sistema límbico.

De la misma manera, los pacientes con DCL con inestabilidad postural y caídas muy frecuentes presentan lesiones histopatológicas de la enfermedad en médula espinal y ganglios simpáticos y parasimpáticos.

La duración media de la enfermedad es de 5 ó 6 años (con un rango de 2 a 20 años), y el ritmo de progresión viene a ser de unos 4 ó 5 puntos al año en el Mini Mental State Examination de Folstein.

 

Estudio neuropsicológico

En comparación con controles sanos, la función cognitiva de los pacientes con DCL está deteriorada en todas sus áreas, con gran variabilidad. En comparación con la EA, los pacientes con DCL pueden mostrar un deterioro menos grave de la memoria, pero más discapacidad visuoperceptiva, visuoespacial (como en los pacientes con EP), y constructiva.

Figura compleja de Rey.

Figura compleja de Rey-Osterrieth

La escala de inteligencia de Wechsler (WAIS), además de servir para medir el cociente intelectual en personas sanas, es de aplicación en el estudio de la DCL, como en el de los demás trastornos cognitivos.

Las funciones visuo-constructivas pueden ser examinadas con la copia de pentágonos (como la que existe en el Mini Mental State Examination de Folstein) o el test de dibujo del reloj o, de manera más elaborada, con el test de la figura compleja de Rey-Osterrieth, diseñada por Rey en 1941 para investigar tanto la organización perceptual, como la memoria visual en individuos con lesión cerebral.

El Stroop Test es también útil en la DCL, para valorar la función ejecutiva (evalúa la interferencia cognitiva). En 1886, Cattell comprobó que era necesario un esfuerzo cognitivo para seleccionar el nombre de los colores tras la presentación de láminas con colores que podían coincidir (congruentes) o no (incongruentes) con el nombre del color escrito a pie de página.

 

Las distintas variantes del Stroop Test (diseñado inicialmente por J. Ridley Stroop en 1935) aprovechan este fenómeno, mediante la presentación de secuencias de láminas en las que el sujeto debe seleccionar el color en el que el texto está escrito, y no el color que le indica la lectura del texto:

  • ROJO
  • VERDE
  • AZUL
  • NEGRO
  • ROJO
  • VERDE
  • AZUL
  • NEGRO

La primera de las dos líneas que hay sobre este párrafo refleja colores congruentes (coincide el significado del texto con el color en el que está escrito), mientras que los colores de la segunda línea son incongruentes (el color del texto es diferente del que indica su lectura).

Los pacientes con DCL (al igual que los que padecen EA) sufren una clara afectación de la memoria semántica. Los pacientes con DCL en particular tienen problemas cuando tienen que extraer el significado de imágenes, lo que muy probablemente se debe a una combinación de deterioros semántico y visuoperceptivo. El test de denominación de Boston es muy adecuado en el examen de este deterioro.

El Neuropsychiatric Inventory es útil en la valoración y el seguimiento de los trastornos neuropsiquiátricos de la DCL.

No existe un patrón neuropsicológico único de deterioro cognitivo que pueda diferenciar claramente a la DCL de la EAen un paciente, y tanto las fluctuaciones de la atención como los síntomas neuropsiquiátricos o los signos extrapiramidales pueden interferir con los tests neuropsicológicos.

 

Diagnóstico diferencial

Los principales síndromes a considerar para el diagnóstico diferencial con la DCL son:

A) Otros síndromes neuropsiquiátricos que cursan con alucinaciones e ideas delirantes:

  • Los síntomas neuropsiquiátricos son frecuentes en la mayoría de los trastornos degenerativos cerebrales. En comparación con la DCL, los pacientes con EP y EA sufren con menos frecuencia alucinaciones visuales e ideas delirantes, aunque aumentan con la progresión de su enfermedad.
  • En la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, las manifestaciones iniciales pueden consistir en trastornos neuropsiquiátricos, como Depresiónansiedad o ideas delirantes. El curso de esta enfermedad es mucho más rápido que el de la DCL de todas formas.
  • El delirium, de diferentes etiologías, se caracteriza por estado confusional fluctuante y, frecuentemente, por alucinaciones visuales.
  • Las alucinaciones e ideas delirantes pueden también aparecer en otros trastornos psiquiátricos en la vejez (depresión psicótica, epilepsia del lóbulo temporal).

B) Otros trastornos cerebrales degenerativos con signos extrapiramidales:

  • Los signos extrapiramidales son poco comunes en la EA y en la DV, en las que además suelen ser leves hasta los últimos estadios de la enfermedad.
  • Todos los pacientes con EP idiopática tienen signos extrapiramidales, y tienen riesgo de desarrollar demencia.
  • Los signos extrapiramidales pueden aparecer también en otras enfermedades menos frecuentes, como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la parálisis supranuclear progresiva, la atrofia multisistémica y la degeneración córtico-basilar.

 

C) Síndromes con profundas fluctuaciones en la cognición:

  • La fluctuación está presente también en la DV y en la EA, pero es menos frecuente que en la DCL.
  • Los estados de delirium de cualquier etiología con frecuencia cursan también de manera fluctuante.
Tabla comparativa entre DCL y EA
Características Demencia con cuerpos de Lewy Enfermedad de Alzheimer
+++ Manifestación típica ++ Habitualmente presente + Presente  Inusual

Tabla adaptada de: U.P.Mosimann, I. McKeith. Dementia with Lewy bodies: diagnosis and treatment. Swiss Medical Weekly 2003;133:131-142

Síntomas neuropsiquiátricos
Alucinaciones visuales +++ (precoces y persistentes) + (tardías)
Ideas delirantes +++ ++
Depresión ++ ++
Apatía ++ ++
Signos motores extrapiramidales
Temblor ++
Rigidez +++ +
Bradicinesia +++ +
Fluctuaciones clínicas
Fluctuación cognitiva +++ (Prominente, grave y precoz) +
Neuropsicología
Trastorno precoz en: Atención, visuopercepción Atención, memoria declarativa
Neuroimagen
Atrofia cerebral global ++ ++
Atrofia del lóbulo temporal medio + +++
Hipoperfusión del lóbulo occipital +++
Deterioro de la actividad dopaminérgica +++
Neuropatología y bioquímica
Densidad de placas seniles ++ +++
Densidad de ovillos neurofibrilares + +++
Cuerpos de Lewy subcorticales ++
Cuerpos de Lewy corticales +++
Déficit colinérgico +++ ++
Déficit dopaminérgico ++
Genética
Sobrepresentación de APOE-ε4 ++ ++

 

Tratamiento

Actualmente no existe ningún tratamiento aprobado para el uso en esta enfermedad. El tratamiento sintomático tiene como condiciones previas el diagnóstico preciso y la identificación de los síntomas más prominentes en cada paciente. El clínico debe evaluar tanto el estado cognitivo como los trastornos neuropsiquiátricos y motores.

Por otra parte, ya se están creando las primeras asociaciones de cuidadores con información sobre las personas conDCL y sus cuidados.

Medidas no farmacológicas:

La mejora de los trastornos sensoriales potencialmente tratables, como las posibles alteraciones de la audición o de la visión, puede reducir las alucinaciones y las caídas.

La reducción de los factores de riesgo del entorno (luz deficiente, alfombras con las que se pueda tropezar, escalones.), y otras medidas como el uso de protectores (de cadera, por ejemplo) pueden minimizar tanto las caídas como sus consecuencias.

En los pacientes demenciados con síntomas neuropsiquiátricos agudos o muy recientes, hay que descartar posibles infecciones subyacentes, estados de deshidratación o trastornos metabólicos como causas posibles.

 

Medidas farmacológicas:

El tratamiento farmacológico de la DCL requiere e un cuidadoso equilibrio entre los beneficios y los riesgos potenciales. Los beneficios potenciales incluyen mejor funcionalismo, mejor cognición y menos síntomas neuropsiquiátricos. Los riesgos incluyen efectos colaterales, interacciones y complicaciones secundarias, como las caídas.

Deben evitarse todos los medicamentos con efectos anticolinérgicos, ya que empeoran el estado cognitivo, pueden exacerbar los síntomas psicóticos, o pueden asociarse a hipotensión ortostática de manera especial en los pacientes con DCL.

Las medicaciones antiparkinsonianas pueden contribuir a la confusión y a las alucinaciones, y deberían reducirse a la dosis más baja de monoterapia con levodopa que sea efectiva.

Puede ensayarse un inhibidor de la colinesterasa si persisten los síntomas psicóticos, a menudo con efectos muy beneficiosos, especialmente sobre la apatía, la ansiedad, los trastornos del sueño y las alucinaciones. Para otra demencia asociada a una enfermedad de cuerpos de Lewy, la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson, ya está aprobado el tratamiento con un inhibidor de la colinesterasa, la rivastigmina.

La memantina también ha mostrado efectos beneficiosos en la demencia asociada a enfermedad de Parkinson y en la propia demencia con cuerpos de Lewy, aunque por el momento no cuenta con la aprobación oficial para su uso en tales enfermedades.

Deberían evitarse los neurolépticos y los antipsicóticos atípicos, ya que pueden inducir graves reacciones de sensibilidad con empeoramiento de la función cognoscitiva y motora. Estas reacciones se han asociado a un incremento de la mortalidad de 2-3 veces.

No se han llevado a cabo estudios controlados con placebo para el uso de antidepresivos en la DCL. Los tricíclicos (como la amitriptilina o la nortriptilina) deberían ser evitados, por su efecto anticolinérgico. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS, como citalopram y sertralina.) o los antidepresivos multirreceptor (como la venlafaxina o la mirtazapina) pueden constituir una mejor elección en el paciente con DCL deprimido.

Los sedantes en los pacientes ancianos con demencia aumentan el riesgo de confusión y de caídas. Los antipsicóticos suaves, como la tioridazina, deberían ser evitados a causa de su efecto anticolinérgico dosis-dependiente.

En definitiva, prescribir para los pacientes con DCL requiere a un especialista experimentado en el trastorno.

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