Alta dosis versus dosis estandar de clopidogrel basado en la medición de la agregometría plaquetaria post angioplastia.

Standard vs High-Dose Clopidogrel Based on Platelet Function Testing After Percutaneous Coronary Intervention. The GRAVITAS Randomized Trial.

Matthew J. Price, Peter B. Berger, Paul S. Teirstein, Jean-Francois Tanguay, Dominick J. Angiolillo, Douglas Spriggs, Sanjeev Puri, Mark Robbins, Kirk N. Garratt, Olivier F. Bertrand, Michael E. Stillablower, Joseph R. Aragon, David E. Kandzari, Curtiss T. Stinis, Michael S. Lee, Steven V. Manoukian, Christopher P. Cannon, Nicholas J. Schork, Eric J. Topol, for the GRAVITAS Investigators.

JAMA 2011;305:1097-1105.

Resumen: Alejandro Lakowsky

El uso de la doble terapia antiplaquetaria con aspirina y una tienopiridina, generalmente clopidogrel, es el estándar de tratamiento en pacientes sometidos a un procedimiento de angioplastia con colocación de stent. Sin embargo, existe una amplia respuesta interindividual ante la exposición al clopidogrel, el cual es una prodroga y no se metaboliza a droga activa en forma similar en distintas personas. La presencia de alta reactividad plaquetaria en pacientes tratados con clopidogrel (“resistencia”) se asocia a un mayor riesgo de eventos trombóticos coronarios. El estudio GRAVITAS es un ensayo multicéntrico, randomizado, doble ciego, diseñado para comparar una alta dosis de clopidogrel versus la dosis estándar en la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes sometidos a angioplastia con implante de stent farmacológico, y que presentan alta reactividad plaquetaria medida por el agregómetro VerifyNow®. Precisamente, el fabricante de dicho agregómetro (Accumetrics) es el sponsor del estudio. Una cohorte de pacientes similares pero sin hiperreactividad plaquetaria en la agregometría (“respondedores”) fueron identificados y seguidos prospectivamente, pero no fueron incluidos en la randomización. Los pacientes randomizados eran sujetos que recibieron al menos un stent liberador de drogas en el contexto de una angioplastia motivada por enfermedad coronaria estable o inestable, y que presentaran alta reactividad plaquetaria, definida como un valor de PRU (unidades de reacción P2Y12) de 230 o más. El criterio de valoración primario de eficacia del estudio fue la combinación de muerte CV, infarto de miocardio no fatal o trombosis del stent; el de seguridad, la ocurrencia de sangrado moderado o severo de acuerdo a la definición del GUSTO.
Se estudiaron con agregometría plaquetaria más de 5400 pacientes sometidos a angioplastia entre 2008 y 2010 en 83 centros de EEUU y Canadá. De ellos, 2214 sujetos (el 40,8%) presentaban alta reactividad plaquetaria, y fueron randomizados en forma 1:1 a recibir alta dosis de clopidogrel (600 mg de carga, seguido de 150 mg/día de mantenimiento por 6 meses) o a dosis estándar (300 y 75 mg, respectivamente). Las características basales de ambos grupos eran similares, con una edad media de 64 años, 65% hombres; 30% tenían IAM previo, casi 50% angioplastia previa, 20% antecedentes de CRM, 45% eran diabéticos, 60% tenían enfermedad coronaria estable (40% con síndromes coronarios agudos), y se colocó un promedio de 1,7 stents por paciente.

El criterio de valoración primario de eficacia (muerte CV, IAM o trombosis del stent) fue similar entre las dos ramas de tratamiento: 2,3% vs 2,3%, p= 0,97. En la siguiente tabla se muestran los principales puntos finales de eficacia y de seguridad.

En la comparación secundaria, observacional (no randomizada) entre pacientes con alta y baja reactividad plaquetaria (“resistentes” versus “respondedores”) se observó una tendencia que no alcanzó significación estadística hacia mayor número de eventos CV entre los primeros (2,3% versus 1,4%, HR 1,68, IC 95% 0,76-0,32, p= 0,20). Comparado con la dosis estándar de clopidogrel, el uso de altas dosis redujo la tasa de alta reactividad plaquetaria por agregometría a 30 días, de un 62% a un 40%, p< 0,001. En conclusión, el uso de altas dosis de clopidogrel en sujetos “resistentes” a la droga (con elevada reactividad plaquetaria) no disminuyó la tasa de eventos CV post angioplastia con stents farmacológicos. Comentario: La existencia de una amplia variabilidad interindividual en la respuesta ante la exposición al clopidogrel, y la presencia de aproximadamente un 30% de pacientes que persisten con hiperreactividad plaquetaria (“resistentes” o “hiporrespondedores” al clopidogrel) es motivo de preocupación entre cardiólogos y hemodinamistas. Pese a que no existe una correlación lineal entre la resistencia a la droga y la ocurrencia de fenómenos de trombosis del stent, que oscila entre el 0,5% y 1,5% según las series, sí es sabido que los pacientes hiporrespondedores tienen más riesgo de sufrir eventos isquémicos recurrentes y muerte cardiovascular. El estudio GRAVITAS trató de responder a la pregunta de si la medición de la agregometría plaquetaria (en este caso, por medio del dispositivo VerifyNow® de Accumetrics, el sponsor del trabajo) podría ser de utilidad para guiar la terapéutica antiplaquetaria, y si el uso de doble dosis de clopidogrel (600 mg de carga seguido de 150 mg/día de mantenimiento por 6 meses) sería el remedio adecuado para el caso de que el paciente fuera resistente. El resultado mostró que la tasa de eventos clínicos resultó ser baja y sin diferencias entre ambos grupos, al igual que los fenómenos de sangrado. Por otra parte, el uso de altas dosis de clopidogrel sólo pudo revertir parcialmente la tasa de hiperreactividad plaquetaria, disminuyendo de un 62% a los 30 días en el grupo control a un 40%. Dada la baja tasa de eventos registrada (2,3% de muerte CV, IAM o trombosis del stent), sólo una intervención muy efectiva podría haber demostrado un beneficio estadísticamente significativo. Otra posibilidad es que el punto de corte elegido en la agregometría para definir “resistencia” haya sido incorrecto. Un interrogante importante que no aclara el reporte publicado es la relación entre reactividad plaquetaria en el seguimiento y eventos isquémicos. Todos los pacientes randomizados tenían hiperreactividad medida en forma basal, que era criterio de inclusión, pero no se sabe qué nivel de antiagregación presentaban al momento de sufrir un nuevo evento vascular. Esta pregunta es relevante porque es sabido que el resultado de la agregometría no es constante en el tiempo, y un mismo paciente puede ser resistente o hiporrespondedor al clopidogrel hoy, pero 15 o 30 días después ya no serlo. Debido a esta variabilidad temporal en los resultados de las mediciones, es que no pocos investigadores afirman que tendría más utilidad el hacer determinaciones seriadas de agregometría, y no basarse en un único valor para decidir conductas. Otro interrogante interesante es preguntarnos qué hubiera ocurrido si a los pacientes con hiperreactividad plaquetaria se los hubiera cambiado a antiagregantes más potentes y que casi no presentan resistencia, tales como ticagrelor o prasugrel, en lugar de incrementar la dosis de clopidogrel. Actualmente, las guías de las principales sociedades científicas, como las recomendaciones de SCA no ST del ACC/AHA de marzo de este año, así como las recientemente presentadas recomendaciones europeas, no avalan el uso rutinario de agregometría plaquetaria ni de genotipificación para identificar polimorfismos genéticos asociados a resistencia al clopidogrel. En ambas guías, estas determinaciones reciben una indicación IIb, debido a la falta de clara evidencia que avale su uso generalizado, la ausencia de una buena correlación entre resistencia farmacológica in vitro y probabilidad de eventos en el paciente individual, y la mencionada variabilidad de resultados en exámenes seriados de agregometría. Su uso, al menos hasta que nueva evidencia aporte mayor información, debería restringirse a casos puntuales, por ejemplo en pacientes con recurrencia de eventos o trombosis demostrada del stent bajo tratamiento con clopidogrel.

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